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여성의 자폐 발병률이 낮은 원인 찾았다!
유전적 방어 기작 동물실험으로 여성의 자폐 발병률이 낮은 원인 규명 성공
성별 간 차이 연구에 기반 마련
전 세계 인구의 1%는 자폐증 환자로 알려져 있습니다. 특히, 남성 자폐증 환자는 여성 자폐증 환자보다 4배 이상 많은데요. 성별 간 차이는 인종, 지역, 의료 수준과 관계 없이 나타나는 뚜렷한 특징이지만 명확한 이유는 밝혀지지 않았습니다. 이유가 밝혀진다면 자폐증 치료법 마련에 큰 진전이 있을 텐데 말이죠.
성별 차이 간 자폐증 연구는 그간 접근이 어려웠습니다. 연구자들은 성 염색체나 성호르몬을 원인으로 설명하려 했으나 연구의 진전은 더뎠죠. 대부분 연구의 실험동물도 수컷 생쥐가 대상이라 성별 간 차이 비교에도 한계가 있었습니다.
그런데 지난 8월 세계적인 학술지 네이처 뉴로사이언스에 크게 주목할 연구성과가 실렸습니다. 바로 IBS 시냅스 뇌질환 연구단에서 여성이 자폐증 발병률이 더 낮은 원인을 밝혀낸 것이죠.
IBS 연구진은 여성 방어 효과 가설에 주목해 성별 간 차이 연구를 설계했습니다. 2013년에 제안된 여성 방어 효과 가설은, 여성의 경우 자폐증이 발병하려면 심각한 변이들이 더 많이 축적되어야만 나타난다고 설명합니다. 발병 시점에서 여성에게는 방어 효과가 발동해 성별 간 차이가 발생한다는 주장이죠.
IBS 연구진은 자폐증 환자에서 발견되는 돌연변이 CHD8 유전자를 생쥐에게 도입해 실험을 설계했습니다. 분자적 수준에서부터 행동학적 수준까지 다각도 분석을 위한 실험에 도입했는데요, 그 결과가 궁금하다면 다음 장으로!
먼저 행동학적 차이를 실험 결과를 보실까요? 돌연변이 CHD8수컷 생쥐는 정상수치에서 벗어나 불안정하고 반복적인 행동을 보였습니다. 어미로부터 분리된 새끼 생쥐의 초음파 울음을 측정해보니 높은 빈도수를 기록했고요. 청소년기 수컷 돌연변이 생쥐는 어미와 떨어지자 불안감을 느꼈습니다. 털 정리 행동을 관찰한 결과, 지속적으로 반복되는 행동을 보였죠.
뉴런의 활성화 정도에서도 차이가 나타났습니다. CHD8 유전자 돌연변이 수컷 생쥐에서는 자폐증과 유사한 행동 변화로 흥분성 뉴런이 활성화가 증가되었습니다. 반면 암컷 돌연변이 생쥐에서는 정상적인 행동이 관찰되었고, 억제성 뉴런의 활성화가 증가되었죠. 보다 더 자세히 연구하고자 RNA 분석을 수행했는데요. 수컷 돌연변이보다 암컷 돌연변이의 뇌에서 더 많은 변화가 나타났습니다.
암컷 돌연변이 CHD8 유전자 변이에 대응하는 방어기작이 특이적 유전자 발현을 증가시킨 거죠. 유전자들의 정체는 세포외기질에서 뉴런을 구조적으로 지지하며 기능을 발현하도록 도와주거나 세포 간 신호를 전달하는 물질들과 관련 있습니다.
연구진은 'CHD8변이로 인한 자폐증 발달을 막는 특이적인 변화가 암컷에게 있을 것'으로 예상했고, 그 예상은 맞았습니다! 수컷 돌연변이 생쥐에선 CHD8 변이로 인한 유전자들이 흥분성 뉴런과 억제성 뉴런 사이의 균형을 유지하는 시스템이 무너져 자폐증과 유사한 행동을 초래하고, 암컷 돌연변이 생쥐에선 CHD8 변이에 대응해 특이적 유전자들의 발현이 증가, 균형 시스템이 지켜져 정상적 행동이 나타남을 확인한 거죠.
이번 연구의 자폐증에서 여성이 발병률이 더 낮은 이유를 밝혀냈다는데 의의가 큽니다. 암수 생쥐에 똑같은 돌연변이를 도입해 성별 차이로 인해 나타나는 행동 변화, 뉴런 활성화 정도, 유전자 발현 결과를 처음부터 보여준 것이죠. 이처럼 여성에게만 나타나는 특이적인 분자 대응은 향후 자폐증 치료 연구에도 크게 기여할 것으로 기대됩니다.
IBS 시냅스 뇌질환 연구단 연구진 (왼쪽부터) 김은준 단장, 정화진 연구위원, 박하람 연구원 "우리가 암컷 돌연변이 생쥐에서 관찰한 방어기작은 자폐증 발병 원인 규명 및 치료를 위한 획기적인 발견입니다. 이번 연구는 그간 선별적으로 수행되던 성별 간 발병률 차이 연구를 선도할 중요한 연구죠. - 교신저자, 김은준 단장"

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