코로나19 백신으로 대표되는 mRNA 치료제는 혁신적인 기술로 큰 주목을 받고 있습니다. 하지만 mRNA 치료제가 세포 내에서 어떻게 작동하고 조절되는지는 아직 명확히 알려지지 않았습니다. 이에 기초과학연구원 RNA 연구단에서는 ’mRNA 백신이 체내에 들어오면 어떤 일이 벌어질까?’라는 호기심에서 비롯해 mRNA 치료제의 생체 조절 기전을 세계 최초로 규명했는데요. 이번 연구의 의미와 연구를 이해하기 위해 알아야 할 개념을 참여 연구진이 직접 알려드립니다.

mRNA 백신과 세포 내 조절 메커니즘

수십 년간 mRNA의 합성과 세포 내 조절 원리는 심층 연구되어 왔지만, 외부에서 인공 합성 RNA(mRNA 백신)를 세포에 전달할 때 발생하는 분자적 사건은 거의 연구되지 않았습니다. mRNA 백신이 제대로 작동하려면 세포에 안전하게 전달되어 단백질로 발현되어야 하고, 세포의 방어 기전으로부터도 회피해야 합니다.

연구진은 이 과정을 이해하기 위해 약 2만 개의 인간 유전자를 대상으로 하는 크리스퍼(CRISPR) 녹아웃 스크리닝¹을 도입했습니다. 또한, 고품질 합성 RNA와 지질나노입자 기술을 결합하여 mRNA 백신의 전달 효율과 안정성을 조절하는 핵심 인자를 찾아냈습니다.

지질나노입자(LNP)와 mRNA 전달

지질나노입자는 mRNA를 보호하고 세포에 효율적으로 운반하는 역할을 합니다. 연구진은 세포막의 ‘황산 헤파란³’이 이와 결합해 mRNA의 세포 내 유입을 촉진함을 확인했습니다. 이를 통해 지질나노입자는 세포내 소포체로 들어가게 되며, 양성자 이온 펌프 ‘V-ATPase⁴’가 소포체 내부를 산성화시켜 소포체 막을 파열시킵니다. 이 막이 깨지면서 지질나노입자에 감싸진 mRNA가 세포질로 방출되어 단백질로 발현할 수 있게 됩니다.

TRIM25 단백질과 mRNA 백신의 관계

세포질로 방출된 외래 mRNA는 세포의 방어 기전에서 곧바로 표적이 됩니다. 특히 ‘TRIM25⁵’ 단백질이 mRNA를 신속히 인지하여 다른 절단 효소 및 보조 단백질과 협력해 mRNA를 분해합니다. 이때 mRNA에 포함된 N1-메틸수도유리딘 변형 염기는 TRIM25의 결합 및 분해를 억제해 mRNA가 방어 기전으로부터 회피하도록 돕습니다. 코로나19 mRNA 백신에 이 변형 염기가 적용되면서 백신의 효능과 안정성이 크게 개선됐으며, 이 공로로 2023년 노벨 생리의학상을 수상했습니다.

양성자 이온의 역할과 새로운 발견

이번 연구는 또 하나의 중요한 사실을 밝혔습니다. V-ATPase가 방출한 양성자 이온이 TRIM25의 활성도를 조절한다는 것입니다. TRIM25는 산성 환경에서 표적 mRNA에 더욱 강하게 결합하는데, 세포질 내 pH 변화가 RNA 면역 반응을 제어함을 보고한 첫 사례입니다. 이는 외부 RNA를 인지하는 세포의 방어 기전을 이해하는 데 중요한 통찰을 제공합니다.

응용 가능성과 향후 연구 계획

연구진은 TRIM25가 선호하는 RNA 서열 및 구조를 규명해 더 안전하고 효과적인 mRNA 치료제 설계를 지원하고자 합니다. 또한, 양성자 이온을 활용한 세포 기능 제어 기전 연구를 확장해 mRNA 치료제의 성능 최적화와 면역 반응 조절 연구를 지속할 계획입니다.

본 콘텐츠는 IBS 공식 블로그에 게재되며, https://blog.naver.com/ibs_official 에서 확인하실 수 있습니다.

1 기능적 네트워크: 뇌의 여러 영역이 상호작용해 특정 작업이나 상태를 유지하는 시스템으로, 신경 활동의 동시성이나 상관관계를 통해 식별된다.

2 지질나노입자: mRNA를 보호하고 세포에 효율적으로 전달하는 나노 크기의 지질기반 입자

3 황산 헤파란: 세포 표면에 존재하는 항산화된 당단백질. 병원체 감염과 나노입자의 세포 부착 등 외부 물질이 세포 내로 유입되는 데 중요한 매개체로 작용

4 V-ATPase: 양성자 이온을 소포 내부로 펌핑∙산성화시키며 pH를 조절하여 세포 신호 전달, 물질 수송 등 다양한 세포 과정을 지원

5 TRIM25: 바이러스 감염 등에 대한 선천성 반응을 조절하는 RNA 결합 단백질이자 연결효소