기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 한국바이러스기초연구소 최영기 소장 연구팀이 북미에서 유행한 H5N1 조류인플루엔자 바이러스가 포유류에서 치명적인 병원성¹⁾(pathogenicity)을 일으키는 원인을 규명했다. H5N1 바이러스는 단순히 호흡기 감염에 그치지 않고 면역세포를 감염시켜 전신으로 퍼지며 뇌까지 침투하는 특징을 보였다. 연구진은 특히 특정 변이가 전신 확산과 신경계 침투를 매개하는 핵심 요인임을 확인했다.

2022년 북미에서 보고된 H5N1 조류인플루엔자는 전신 확산과 높은 치명률을 특징으로 하는 새로운 유전자 조합의 고병원성 조류인플루엔자다. 특히 2024년 3월 이후 미국 10여 개 주의 낙농 농가에서 젖소 집단 감염이 확인됐고, 감염된 젖소의 젖에서 바이러스 유전 물질이 검출되면서 모유 전파 가능성까지 제기됐다. 같은 시기 고양이 등 다른 포유류뿐 아니라 사람까지 감염시키는 사례가 잇따라 보고되며 국제 사회의 우려를 키웠다. 하지만 H5N1 바이러스가 포유류에 잘 적응하고 치명적인 이유는 알려지지 않았다.

연구진은 북미형 H5N1 바이러스(GA/W22-145E/22)와 한국에서 확보한 유라시아 계통의 동일 아형 바이러스(KR/W811/21)를 비교해 병원성 차이를 분석했다. 북미형은 페럿²⁾(ferret) 감염 모델 실험에서 7일 이내 100% 치사율을 보였으며, 뇌와 림프절을 포함한 전신 감염을 일으켰다. 또한 젖을 분비하는 유선까지 감염이 확산돼 모유 매개 전파 가능성도 확인됐다. 반면 유라시아형은 호흡기 감염에 국한되고 병원성이 낮았다.

연구진은 단일세포 수준에서 어떤 유전자가 발현되는지를 추적하는 분석을 통해, 북미형 바이러스가 T세포, B세포, 대식세포 등 다양한 면역세포에서 검출됨을 확인했다. 이어 북미형에서 발견된 두 아미노산 변이(PB2-478I, NP-450N)를 유라시아형 아미노산으로 바꿔 제작한 바이러스의 감염 실험 결과, 병원성이 크게 약화되고 감염이 호흡기로 제한됐다. 또한 바이러스 복제 효율 측정 실험에서 두 변이가 바이러스의 유전체 복제 효율을 높여 포유류 세포 내에서 복제력이 강화됨을 확인했다. 이는 두 변이가 H5N1 바이러스의 포유류 적응성과 병원성 강화를 이끄는 핵심 요인임을 보여준다.

나아가 연구진은 북미에서 보고된 젖소 젖에서의 바이러스 검출 사례를 뒷받침하기 위해 소에서 유래한 유선 오가노이드³⁾(organoid)에 북미형 H5N1을 감염시켜 증식 양상을 분석했다. 그 결과 북미형은 유선 오가노이드 조직에서 활발히 증식했으나, 유라시아형이나 변이를 유라시아형으로 바꾼 바이러스는 증식이 제한적이었다.

연구진은 출산한 페럿 감염 모델을 이용해 모유 전파 가능성도 검증했다. 감염된 어미의 뇌에서도 바이러스가 검출돼 전신 확산이 확인됐으며, 유선에서 증식한 바이러스가 실제로 모유를 통해 새끼로 전파되는 양상까지 관찰됐다. 반면 변이를 제거한 바이러스에서는 이러한 확산이 관찰되지 않았다. 이 결과는 북미에서 보고된 젖소 집단 감염과 모유 매개 전파 우려를 과학적으로 설명하며, 향후 인체와 가축 간 교차 감염 위험을 이해하는 데 중요한 단서가 될 것으로 기대된다.

연구를 주도한 김영일 연구위원은 “H5N1 바이러스가 면역세포를 감염시켜 전신으로 퍼지고 신경계까지 침투할 수 있음을 확인했다”라며, “이는 바이러스가 인체의 방어 체계를 오히려 확산의 경로로 삼는 새로운 병리 메커니즘을 보여준다”라고 설명했다. 이어 “이번 결과는 바이러스의 전신 확산 경로를 겨냥한 치료 전략 개발과 인수공통바이러스 대비 전략 마련에 중요한 토대가 될 것”이라고 덧붙였다.

최영기 소장은 “이번 연구는 특정 변이가 바이러스의 적응성과 병원성을 어떻게 높이는지를 분자 수준에서 규명한 성과”라며, “고병원성 조류인플루엔자가 새로운 팬데믹의 잠재적 위협인 만큼, 지속적인 바이러스 기초연구를 통해 인류가 직면할 감염병 위기에 선제적으로 대비할 수 있는 지식 기반을 구축해 나가겠다”라고 밝혔다.

이번 연구결과는 세계적 권위의 미국과학진흥협회(AAAS) 발간 다학제 분야 대표 저널 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances, IF 12.5)’에 9월 27일 게재됐다.

그림 설명

[그림] 북미형 H5N1 고병원성 조류인플루엔자 바이러스의 포유류 적응성과 전신 확산 기전 규명
① 유라시아형 vs 북미형 바이러스 감염 비교. 유라시아 계통 H5N1 바이러스는 감염이 호흡기에 국한되어 페럿이 생존하는 반면, 북미형 H5N1 바이러스는 폐, 뇌, 림프절, 유선 등 전신으로 확산되면서 치명적인 결과를 일으켰다.
② PB2·NP 단백질의 아미노산 차이. 국제 데이터베이스에 등록된 총 16,749건의 H5N1형 바이러스 유전자 서열 데이터를 분석했다. 그 결과, 유라시아형 바이러스는 PB2 단백질의 478번째 아미노산이 발린(V)이고 NP 단백질의 450번째 아미노산이 세린(S)으로 나타났다. 반면, 북미형 바이러스에서는 PB2-478이 이소류신(I), NP-450이 아스파라긴(N)으로 치환되어 있었다. 이러한 두 아미노산 변이가 병독성 차이를 일으키는 핵심 분자적 요인임이 확인됐다.
③ 역유전학(Reverse Genetics) 실험. 북미형 변이를 유라시아형 아미노산으로 치환한 돌연변이 바이러스를 제작하여 감염시킨 결과, 치명성이 사라지고 감염이 호흡기에 국한됨을 확인하였다.
④ 젖을 통한 전파(Milk Transmission). 감염된 모체의 유선에서 바이러스가 증식하고 젖을 통해 새끼로 전파되는 현상을 조직학적으로 확인했다. 그러나 북미형 변이를 유라시아 계열 아미노산으로 치환한 바이러스에서는 유선 증식과 젖을 통한 전파가 관찰되지 않았다.
⑤ 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq). 단일세포 전사체 분석을 통해 단핵구, T세포, B세포, 대식세포 등 다양한 면역세포가 감염됨을 확인하였으며, 이를 통해 면역세포가 전신 확산을 매개하는 기전임을 규명하였다.
⑥ 분자 메커니즘(Polymerase activity & RNA 합성). 북미형 바이러스의 PB2와 NP 변이가 바이러스 중합효소 활성을 강화했고, qPCR 분석 결과 vRNA, cRNA, mRNA의 축적 수준이 보다 빠르게 증가함을 확인했다. 이는 바이러스 RNA 합성 효율이 향상되고 면역세포 내에서 복제력이 강화되었음을 입증하였다.

1) 병원성(pathogenicity): 바이러스나 세균 같은 병원체가 숙주에 감염돼 병을 일으키는 성질이나 능력

2) 페럿(ferret): 족제빗과 포유류로, 사람과 호흡기 구조가 비슷해 인플루엔자 감염 연구에 활용되는 대표 동물 모델

3) 오가노이드(organoid): 성체 및 배아 줄기세포를 실험실 환경에서 분화하여, 장기의 세포 구성 및 기능을 모방한 3차원의 장기유사체