피를 붉게 하고 산소를 운반하는 단백질로 잘 알려진 헤모글로빈(hemoglobin)의 숨겨진 기능이 밝혀졌다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장은 한국과학기술연구원(KIST, 원장 오상록) 박기덕 뇌과학연구소장 연구팀과 함께 뇌 속 별세포(astrocyte)에 존재하는 헤모글로빈의 항산화 기능을 규명하고, 이를 극대화하는 저분자 화합물을 개발해 퇴행성 뇌신경질환, 노화, 자가면역질환 등 다양한 질환 동물 모델에서 치료 효과를 입증했다.

루게릭병, 파킨슨병, 알츠하이머병 등 퇴행성 뇌신경질환과 노화 등에서 활성산소의 과도한 축적이 신경세포 손상과 사멸을 일으키는 주요 원인으로 지목돼 왔다. 이에 따라, 주로 라디칼(radical)이라는 고반응성 활성산소를 제거하는 항산화 치료제가 개발됐으나 대부분 뚜렷한 임상 효과를 보이지 못했다. 라디칼은 주변 세포와 빠르게 반응해 치료제가 제대로 작용하지 못했으며, 약물이 뇌까지 도달하지 못하거나 체내에서 너무 빨리 배출돼 효과를 내기 어려웠다. 또한, 작용 범위가 넓어 정상 세포까지 영향을 미치는 등 부작용 우려도 컸다.

연구진은 이 같은 한계를 극복하기 위해 보다 조절 가능한 형태의 활성산소인 과산화수소(H₂O₂)에 주목했다. 특히 연구진은 지난 연구에서 반응성 별세포¹⁾(reactive astrocyte)에서 과산화수소가 비정상적으로 축적돼 주변 신경세포를 손상시킨다는 사실을 밝힌 바 있는데, 이에 착안해 별세포 내부의 항산화 체계를 정밀히 분석했다.

분석 결과, 혈액에만 존재하는 것으로 잘 알려진 헤모글로빈이 뇌 속 별세포의 핵 안에 있는 소기관 ‘핵소체²⁾(nucleolus)’에 존재한다는 사실을 발견했다. 또한 이 헤모글로빈이 과산화수소를 산소와 물로 분해하는 항산화 기능을 수행한다는 것을 처음으로 규명했다. 특히 이 기능은 퇴행성 뇌신경질환 등에서 현저히 감소하였으며, 이로 인해 산화 손상과 신경세포 사멸이 촉진되는 악순환 구조가 형성됐다.

이러한 결과 바탕으로 연구진은 헤모글로빈의 항산화 활성을 극대화할 수 있는 저분자 화합물 ‘KDS12025’를 개발했다. 이 물질은 헤모글로빈 중심의 철 이온과 상호작용해 과산화수소가 보다 효과적으로 산소와 물로 전환되도록 촉진한다. 특히 혈액-뇌 장벽³⁾(blood-brain barrier)이라는 뇌의 강력한 방어선을 잘 통과하고, 헤모글로빈의 고유한 산소 운반 기능에는 영향을 주지 않으면서도 과산화수소 분해 능력을 최대 100배까지 향상시킨다. 또한 극소량만으로도 강력한 효과를 내며, 헤모글로빈에만 특이적으로 작용해 부작용 가능성도 낮다.

실제로 연구진은 이 약물을 다양한 퇴행성 뇌신경질환 모델 생쥐에 투여하는 실험을 통해 신경세포 사멸을 효과적으로 억제하고, 생존율 향상, 기억력과 운동 기능 회복 등 치료 효과를 확인했다.

루게릭병 모델 생쥐에서 병의 발병 시기와 근력 저하 진행 속도가 늦춰져 평균 생존 기간이 4주 이상 연장되는 효과를 보였고, 파킨슨병 모델에서는 회전봉에 매달려 걷는 실험에서 평균 버티는 시간이 2배 이상 늘며 정상군과 유사하게 운동 기능이 개선됐다. 알츠하이머병 모델에서는 생쥐의 공간 기억과 인지 능력을 평가한 결과, 기억 유지력과 학습 능력이 정상 수준에 가깝게 회복됐다. 또한 노화 모델에서는 평균 수명이 약 30% 연장되어, 약 2년인 일반 생쥐의 수명을 넘어 3년 이상 생존한 개체도 관찰됐다. 나아가 뇌질환뿐만 아니라 전신 염증성 질환에서도 치료 효과를 보였는데, 자가면역질환인 류마티스 관절염 모델에서 부종과 관절 염증 지표가 크게 감소하는 것을 확인했다.

이창준 IBS 단장은 “이번 연구를 통해 헤모글로빈의 항산화 기능을 새롭게 규명했다”라며, “외부에서 항산화제를 공급하는 기존 치료 전략과 달리, 우리 몸 안에 있는 자연 단백질의 기능을 조절하고 강화함으로써 질병을 치료하는 새로운 접근법을 제시한 것”이라고 말했다. 이어 “기초과학의 성과가 세포 수준의 이해를 넘어서 실제 치료 전략과 약물 개발로 이어질 수 있도록 연구를 확대해 나갈 계획”이라고 덧붙였다.

박기덕 KIST 소장은 “KDS12025는 헤모글로빈의 과산화수소 분해 능력을 선택적으로 증폭시키는 정밀 약물로, 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 통과하고 극소량으로도 강력한 효과를 내는 등 치료제 개발에 필요한 핵심 조건들을 충족시킨다”라며, “특히 과산화수소 축적이 다양한 질환의 공통된 병리로 작용한다는 점에서, 퇴행성 뇌질환뿐 아니라 노화, 뇌졸중, 염증성 질환 등 다양한 질환에 적용 가능한 범용 치료 플랫폼으로 확장될 수 있다”라고 밝혔다.

이번 연구 결과는 기초·응용 생명과학 전반을 아우르며 세계적 영향력을 인정받은 학술지 ‘신호 전달 및 표적 치료(Signal Transduction and Targeted Therapy, IF=52.7, 2024 JCR)’에 8월 22일 온라인 게재됐다.

그림 설명

[그림1] 퇴행성 뇌질환에서 별세포 과산화수소 악순환을 끊는 KDS12025의 작용기전
알츠하이머병과 파킨슨병 등 퇴행성 뇌질환에서, 아밀로이드 베타나 알파-시뉴클레인 같은 독성 단백질이 별세포를 자극해 MAOB 효소를 통해 과도한 과산화수소를 생성하게 만든다. 이 과산화수소는 별세포를 병적인 형태로 가속화하고, 신경세포를 공격하고, 인지 기능과 운동 능력을 저하시키는 주된 원인으로 작용한다. 또, 과산화수소에 장기간 노출되면 별세포 내부의 헤모글로빈 발현이 감소하고, 이로 인해 산화 스트레스에 더욱 취약해지는 악순환이 일어난다. 이에 반해 KDS12025는 헤모글로빈의 과산화수소 제거 기능을 활성화시켜, 별세포 내 산화 스트레스를 줄이고, 별세포와 신경세포의 기능을 회복시킨다. 중증 반응성 별세포는 과산화수소를 과도하게 축적해 단백질이 뭉치거나(DNA 손상까지 일어남) 세포가 스스로를 보호하는 항산화 시스템이 무력해지는 악순환을 만든다. KDS12025는 헤모글로빈의 기능을 높여 이 악순환을 차단하고, 단백질 응집과 DNA 손상을 줄이는 동시에 별세포의 항산화 방어력을 되살려 건강한 세포 상태를 유지하도록 돕는다. 결과적으로, 별세포 내 헤모글로빈 감소와 과도한 과산화수소 축적은 퇴행성 뇌질환에서 신경세포 사멸과 뇌기능 저하의 중심적인 원인 중 하나로 작용한다. KDS12025는 이 과정을 차단해 뇌기능을 회복시키고, 더 나아가 항노화 효과를 보이고, 류마티스 관절염과 같은 비신경계 질환에서도 항산화 효과를 보여 광범위한 치료 가능성을 제시한다. 특히, 헤모글로빈이 아주 적게 존재하는 조건에서도 과산화수소 제거 능력을 극대화하여 신경세포와 별세포를 보호하는 혁신적인 전략이 될 수 있다.

[그림2] 다양한 퇴행성 뇌질환 모델에서 KDS12025의 치료 효능
루게릭병, 파킨슨병, 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 동물 모델에서 KDS12025의 치료 효과를 규명했다. 루게릭병은 운동능력 저하와 이에 따른 수명 감소가 대표적인 증상이다. KDS12025는 루게릭병 동물 모델의 증상 발현을 지연시키고, 운동능력을 회복시키며, 평균 생존기간을 140일에서 168일로 증가시켰다. 약물로 이런 효과를 보이는 것은 KDS12025가 최초이다. 또한 KDS12025는 파킨슨병 동물 모델의 운동능력 장애를 정상 수준으로 회복시키고, 알츠하이머병 동물 모델의 기억력 장애도 정상 수준으로 회복시키는 것을 확인했다.

[그림3] KDS12025의 항산화 효과와 별세포 내 헤모글로빈 회복
(위) 별세포의 핵소체에 헤모글로빈의 존재가 확인된다. 별세포에서 헤모글로빈 유전자를 억제해 헤모글로빈이 제거된 상태에서는 KDS12025의 효과가 나타나지 않아, 이 약물이 별세포 내 헤모글로빈을 통해 항산화 효과를 발휘함을 입증했다. 이러한 일련의 결과는 KDS12025가 뇌 별세포의 항산화 기능을 복원하고, 헤모글로빈을 매개로 신경세포 보호 및 인지 기능 회복에 기여함을 시사한다. (아래) 알츠하이머병 생쥐의 해마 조직을 비교하면, 질병 모델에서는 별세포(초록색, GFAP) 형태가 위축되고 헤모글로빈(보라색, Hbβ) 발현이 현저히 감소한 반면, KDS12025 투여군에서는 별세포 활성화 및 헤모글로빈 발현이 회복된 양상이 확인된다.

1) 반응성 별세포(reactive astrocyte): 별세포는 평소 뇌의 항상성을 유지하지만, 뇌질환이나 외상 등 병리적 자극을 받으면 수와 크기가 증가하고 기능이 변화한다. 이렇게 변화된 별세포의 상태를 ‘반응성 별세포’라고 한다.

2) 핵소체(nucleolus): 세포핵 내부에 있는 소기관으로, 외부 스트레스에 반응하고 유전체 안정성을 유지하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다.

3) 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier): 뇌로 유입되는 물질을 엄격히 제한하는 생물학적 장벽으로, 대부분의 약물은 이 장벽을 통과하지 못한다.