우리 뇌에서는 대사활동의 부산물로 생성된 노폐물이 뇌척수액¹⁾을 통해 중추신경계 밖으로 배출된다. 이 노폐물이 배출되지 않고 뇌에 축적되면 신경세포를 손상시켜 뇌의 인지기능 저하, 치매 등 신경퇴행성 뇌질환의 주요한 원인이 되며, 노화에 따라 뇌척수액을 통한 노폐물의 배출 기능은 현저히 감소한다. 이처럼 뇌척수액 배출의 중요성이 알려지며 관련 연구가 주목받고 있지만, 최근에야 뇌척수액이 배출되는 정확한 경로가 밝혀지기 시작했다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 혈관 연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수)과 윤진희 선임연구원, 진호경 연구원 연구팀은 뇌척수액의 주요 배출 통로가 코 뒤쪽에 있는 비인두²⁾ 점막에 넓게 분포하는 림프관망이라는 것을 새롭게 밝혀냈다. 뿐만 아니라 림프관망과 연결된 목 림프관을 발견하고, 이를 수축·이완시켜 뇌척수액 배출을 증가시킬 수 있음을 확인했다. 뇌 속 노폐물을 원활히 청소할 수 있는 새로운 방법을 제시한 것이다.

IBS 혈관 연구단은 2019년 뇌 후방부위 뇌척수액이 뇌 하부 뇌막 림프관³⁾을 통해 목 부위 안쪽 림프절로 배출되고, 노화에 따라 림프관이 퇴화하면 뇌척수액 배출 기능이 저하한다고 보고했다(Nature). 하지만 뇌의 앞쪽과 중간 부위 뇌척수액 배출 경로는 밝혀지지 않았다. 이번에 연구팀은 동물실험을 통해 뇌의 앞쪽과 중간 부위 뇌척수액이 비인두 점막 림프관망에 모인 뒤 목 림프관을 지나 목 림프절로 이어지는 경로를 따라 배출됨을 규명했다.

연구팀은 림프관에 선택적으로 형광 표지자를 발현하는 생쥐 모델과 생체 내 이미징 기술 등 첨단 시각화 기술을 활용하여 뇌척수액 배출 경로를 시각화했다. 그 결과, 비인두에서 발견된 림프관들이 서로 정교하게 연결된 림프관망 구조를 가지고 있으며, 뇌의 안쪽과 바깥쪽 림프관을 연결하여 뇌척수액을 배출하는 ‘허브(Hub)’역할을 하는 것을 밝혀냈다.

또한 노화된 생쥐의 비인두 림프관망은 심하게 변형되어 뇌척수액의 배출이 원활하지 않음을 확인할 수 있었는데, 주목할 만한 사실은 노화된 생쥐에서 목 림프관에는 큰 변형이 없었다는 것이다. 목 림프관은 둥근 평활근 세포들로 둘러싸여 있으며, 일정한 간격으로 판막들이 분포되어 있어 뇌척수액이 뇌 안에서 밖으로 잘 흐르도록 되어 있었다. 나아가 연구팀은 평활근 세포 조절 약물로 목 림프관의 수축과 이완을 유도할 수 있으며, 이때 뇌척수액의 배출을 원활하게 조절할 수 있음을 확인했다. 뇌 외부에서 뇌척수액의 배출을 조절하는 새로운 방법을 찾은 것이다.

신경혈관 생리학자인 윤진희 선임연구원(공동 제1저자)은 “오랜 난제였던 뇌척수액의 주요 배출 경로를 정확히 파악하는 데 성공해 기쁘다”라며, “새롭게 밝힌 배출 경로를 통해 뇌 속 노폐물을 효율적으로 청소할 수 있는 방법을 찾는 후속 연구를 진행하고 있다”라고 밝혔다.

이비인후과 전문의이자 의사과학자인 진호경 연구원(공동 제1저자)은 “비인두 림프관이 노화 및 신경퇴행성 질환과 연관된 뇌척수액 배출 기능에 중요하다는 것을 확인할 수 있었으며, 실제 환자들에서 비인두 림프관이 어떻게 변형이 되는지 지속적인 연구가 필요하다”라고 전했다.

고규영 단장(교신저자)은 “이번 연구로 뇌 속 노폐물을 청소하는 비인두 림프관망의 기능과 역할을 규명한 것은 물론, 뇌척수액의 배출을 뇌 외부에서 조절하는 새로운 방법을 제시했다”라며, “향후 치매를 포함한 신경퇴행성 질환 연구에 이정표가 될 것으로 기대한다”라고 밝혔다.

이번 연구결과는 세계 최고 권위지 네이처(Nature, IF 69.504)에 1월 11일 온라인 게재됐다.

그림 설명

[그림 1] 비인두 림프관망의 3차원적 구조
생쥐 비인두 점막에는 가느다란 림프관이 정교하게 연결되어 비인두 림프관망을 형성함. a. 비인두 림프관망 내부는 선형 림프 판막이 분포하며 외부에 원형 평활근은 없음. b. 전반적으로 뒤집어진 말안장 모양.

[그림 2] 뇌척수액 배출의 허브(Hub) 역할을 하는 비인두 림프관망
a. 뇌척수액을 붉은 형광 표지자로 염색한 뒤 한 시간 뒤에 Prox1-GFP 생쥐의 머리와 목 부분을 관찰하여 뇌척수액 배출의 흐름을 관찰함. 뇌척수액은 뇌기저부의 여러부위에 다양하게 분포 되어 있음. b-e. 비인두 림프관망 안의 림프관에 뇌척수액이 다량 검출됨. 그러나 구인두 림프관망에서는 뇌척수액이 검출되지 않음.

[그림 3] 뇌척수액 배출의 허브인 비인두림프관망과 경부림프절 사이의 목 림프관
a. 목 (경부) 림프관의 연결. b-e. 목 림프관의 판막(연두색 화살표)과 관을 둘러싸고 있는 원형 혈관 평활근 세포들(주황색 화살표)의 분포.

[그림 4] 경부림프절로 배출되는 뇌척수액은 비인두 림프관망을 통해 대부분 배출됨
a. 비인두 림프관망과 연결되어 있는 내측 경부 림프관을 차단하였을 때와, 목정맥구멍 주변의 뇌막 림프관과 연결되는 외측 경부 림프관을 차단하였을 때 경부림프절로 배출되는 뇌척수액의 양을 비교하였음. b. 비인두림프관망을 통해 배출되는 뇌척수액의 양이 외측 경부림프관을 통해 배출되는 것 보다 180% 높음.

[그림 5] 목 림프관의 수축과 이완을 조절하여 뇌척수액 흐름을 조절함
a. 비인두림프관망과 경부림프절 사이의 연결 목 림프관을 약물로 조절하였을 때, 연결 림프관의 수축과 이완을 유도함. b. 연결 림프관의 수축과 이완을 조절하면, 뇌척수액이 경부림프절로 배출되는 양을 조절.

[그림 6] 노화에 따른 비인두 림프관망의 변형
젊은 생쥐에 비하여 나이든 생쥐의 비인두 림프관망은 위축 퇴화 되었으며 판막의 개수 감소. 림프관내피세포가 탈락.

[그림 7] 노화에 따른 비인두 림프관망과 경부림프절 사이의 목 림프관 변화
젊은 생쥐와 나이든 생쥐에서 목 림프관 비교. a,b. 림프관의 구조나 림프관 주변을 감싸고 있는 평활근세포의 구조에 차이가 없음. c,d. 혈관 수축제와 확장제에 대한 평활근세포의 반응성 차이 없음.

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IBS 홍보팀
박정훈

1) 뇌척수액(Cerebrospinal fluid) : 뇌의 수액이라고도 불리며 뇌를 보호하고, 뇌에서 발생하는 노폐물을 배출시켜 중추신경계의 기능과 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 인간의 경우 뇌를 둘러싸고 있는 두개골 내에 150ml 정도로 존재하며 하루에 500ml 정도가 뇌실내의 맥락얼기(chroid plexus)에서 생성된다.

2) 비인두(Nasopharynx) : 구강과 비강을 후두와 연결하는 인두의 상단 부분으로 뇌 기저에서 입천장까지 이어지는 통로로 비강의 가장 깊은 곳이며, 호흡하는 동안 공기가 흐를 수 있는 통로 역할을 한다. 바이러스 감염성(인플루엔자 또는 코로나19) 감기에 의하여 가장 심한 염증이 일어나는 부위이다.

3) 림프관(Lymphatic vessel) : 조직의 체액과 면역세포 등을 림프절(림프관 사이에 위치하여 림프구로 채워진 결절)로 수송하여 면역반응을 관장하고 체액순환 항상성 유지에 필수적인 역할을 한다.