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전 세계 10억 명에 달하는 비만 환자에게 희소식이 전해졌다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 뇌 속 별모양의 비신경세포 ‘별세포’에서 지방 대사 조절 원리를 찾았다. 나아가 직접 개발한 신약 ‘KDS2010’을 투여한 동물 실험에서 식사량 조절 없이 체중 감량도 성공했다.

공복감과 체내 에너지 균형은 뇌의 측시상하부가 관장한다. 측시상하부 신경세포들이 지방 조직으로 연결돼 지방 대사에 관여한다고 알려졌지만, 정확한 지방 대사 조절 기전은 밝혀지지 않았다.

연구진은 측시상하부에서 억제성 신경물질인 ‘가바(GABA)’의 수용체를 특이적으로 발현하는 신경세포 군집 GABRA5¹⁾를 발견했다. 이어 비만 쥐 모델에서 GABRA5 신경세포의 주기적 발화가 현저히 감소함을 확인했다. 화학유전학적 방법으로 GABRA5 신경세포의 활성을 억제하니 지방 조직의 열 발생(에너지 소진)이 감소, 지방이 축적되어 체중이 증가했다. 반대로 측시상하부의 GABRA5 신경세포가 활성화되면 체중이 감소했다. GABRA5 신경세포가 체중 조절 스위치인 셈이다.

연구진은 측시상하부의 별세포가 GABRA5 신경세포의 활성을 조절함을 발견했다. 별세포의 수와 크기가 증가한 반응성 별세포(Reactive Astrocyte)²⁾는 마오비(MAO-B) 효소³⁾를 발현해 지속성 가바를 다량 생성함으로써 주변의 GABRA5 신경세포를 억제했다. 반응성 별세포의 마오비 유전자 발현을 억제하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고, 지방 조직의 열 발생을 촉진함으로써 식사량 조절 없이 체중이 감소했다. 반응성 별세포의 마오비 효소가 비만 치료의 효과적 표적임을 실험으로 증명한 것이다.

나아가 2019년 뉴로바이오젠으로 기술 이전하여 현재 임상 1상 시험 중이며 2024년 임상 2상 예정인 선택적·가역적 마오비 억제제 'KDS2010'을 비만 쥐 모델에 투여하는 실험을 진행했다. 이 역시 식사량에 영향을 미치지 않으면서도 지방 축적 및 체중을 크게 감소시켰다.

제1저자 사문선 박사후연구원은 “기존의 시상하부를 표적한 비만 치료제는 식욕 조절에 관련된 신경세포 기전에만 집중된 측면이 있었다”며, “이를 극복하고자 비신경세포인 별세포에 주목하였고 반응성 별세포가 비만의 원인임을 밝혔다”고 전했다.

연구를 이끈 이창준 단장은 “비만은 세계보건기구(WHO)가 ‘21세기 신종 감염병’으로 분류하고 세계 10대 건강 위험 요인 중 하나로 지정할 만큼 현대인의 건강을 심각하게 위협하고 있다”며, “차세대 비만 치료제로 부상할 KDS2010으로 식욕 억제 없이 효과적인 비만 치료가 이뤄질 수 있기를 기대한다.”고 전했다.

연구 결과는 네이처(Nature) 자매지이자 대사 분야 세계적 학술지인 ‘네이처 메타볼리즘 (Nature Metabolism, IF=20.8)’에 9월 1일 온라인 게재됐다.

[그림1] 별세포의 지방 대사 조절 모식도
(왼쪽) 장기간 고지방 식이를 섭취한 비만 생쥐 뇌의 측시상하부에 반응성 별세포의 마오비(MAO-B) 효소가 발현되어 지속성 가바(GABA)가 과생성 됨. 가바는 GABRA5 신경세포의 활성을 감소시켜 지방 대사를 억제(갈색 지방 조직의 열 생성 감소, 백색지방 축적 증가)해 체중을 증가시킴. (오른쪽) 별세포의 마오비 또는 GABRA5 유전자를 억제하거나, 마오비 억제제 KDS2010 투여하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고, 지방 대사가 촉진(갈색 지방의 열 생성 촉진, 백색지방 축적 감소)되어 체중을 감소시킴.

[그림2] 고지방 식이 섭취 시 GABRA5 신경세포의 활성 감소
면역 염색을 통해 측시상하부에서 GABRA5 신경세포에 특이적으로 형광 표지하여 GABRA5 신경세포들이 가바와 GABRA5를 동시에 발현하는 것을 관찰할 수 있음. 일반 식이에 비해 고지방 식이 섭취 시 GABRA5 신경세포의 활성이 감소했으며, 고지방 식이로 인해 감소했던 GABRA5 신경세포의 활성이 GABA A 수용체 길항제 처리 후 회복됨.

[그림 3] 고지방 식이 섭취 후 측시상하부의 정상 별세포의 반응성 별세포화
고지방 식이 섭취 후에 별세포의 분자 마커들이 증가함. 고지방 식이 섭취 후 별세포의 수와 부피, 별세포 가지의 길이가 일어지며 반응성 별세포화됨. 이후 별세포의 마오비 발현이 증가하고 가바 수준이 증가함.

[그림 4] KDS2010가 반응성 별세포의 지속성 가바 생성을 억제하고 비만을 치료
생쥐를 일반 식이와 고지방 식이를 섭취하는 2개 그룹으로 나누고, 각 그룹은 다시 증류수와 KDS2010를 투여하는 그룹으로 나눠 총 4개의 그룹으로 나눔. 일반 식이와 고지방 식이를 섭취한 생쥐 모두에서 KDS2010 투여 그룹에서 체중 감소 효과를 관찰함. KDS2010 투여에 따른 식이 섭취량 변화는 없었으며, 투여 후 지방 비율이 감소함.

IBS 홍보팀
박정훈

1) GABRA5 : 가바(GABA) A 수용체를 구성하는 α5 소단위체. α 소단위체는 6개의 종류가 있는데 그중 α5 소단위체를 포함한 GABA A 수용체에만 별세포가 분비하는 지속성 GABA가 결합할 수 있다.

2) 반응성 별세포(Reactive Astrocyte) : 세포(Astrocyte)는 평소 뇌의 항상성을 유지하는 역할을 하지만, 치매를 포함한 뇌질환에서 별세포의 수와 크기가 증가하고 다양한 기능적 변화를 동반한다고 알려져 있다. 이렇게 변화된 별세포의 상태를 ‘반응성 별세포’라고 한다.

3) 모노아민 산화효소 B(Monoamine Oxidase B, MAO-B) : 세포 내 미토콘드리아에 존재하는 단백질로, 모노아민의 분해를 촉진하는 효소로, 신경계의 신경전달물질 등의 대사에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 뇌세포 중 주로 별세포에 발현한다고 알려져 있으며, 반응성 별세포에서 그 활성이 증가되어 있다.