환경 오염을 유발하는 부산물이나, 높은 에너지가 필요한 고온 공정 없이 빛을 이용해 친환경적으로 의약품의 주요 원료를 만들 수 있는 새로운 합성 공정이 개발됐다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 부연구단장(KAIST 화학과 교수) 연구팀은 광(光)촉매를 이용해 질소 고리화합물을 합성하는 새로운 화학반응을 제시하고, 의약품의 주요 골격인 ‘락탐¹⁾’과 ‘피리딘²⁾’을 하나의 분자에 도입하는 데 성공했다.

‘질소 고리화합물’은 약용 화합물의 주요 구성요소다. 고리(원) 형태로 결합한 탄소 원자 사이에 질소 원자가 끼어 있는 구조로, 여기에 작용기를 결합해 약품을 합성한다. 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 약물의 60% 이상이 질소 고리화합물 구조를 포함하고 있다. 신약 후보 물질 발굴만큼이나 질소 고리화합물을 쉽게 합성할 수 있는 전략 개발이 중요한 이유다.

연구팀은 안정적인 유기 분자를 불안정한 삼중항 상태(triplet state)로 만들어 유용 물질을 합성하는 전략을 새롭게 제시했다. 우선 연구팀은 피리딘에 아미드 그룹을 부착한 피리디늄 염이 삼중항 에너지를 가질 수 있음을 계산화학적으로 예측했다. 삼중항은 분자에서 스핀이 한 방향으로 존재하는 상태로, 매우 불안정하여 자연에서는 잘 발견되지 않는다. 삼중항 상태를 상온에서 구현한다면, 기존에 없었던 새로운 화학반응에 적용할 수 있다.

이후 실제 실험을 통해 피리디늄 염을 삼중항 상태로 만들었다. 피리디늄 염이 빛 에너지를 받아 삼중항 상태가 될 수 있도록 광촉매를 활용했다.

제1저자인 이우석 연구원은 “계산화학적 예측과 실험적 확인을 통해 ‘삼중항 에너지 전달’이라는 새로운 화학반응을 보고했다”며 “환경 오염을 유발하는 시약을 첨가해야 던 기존 합성법과 달리 가시광선을 활용하기 때문에 친환경적이다”라고 설명했다.

더 나아가 연구진은 하나의 분자에 피리딘과 락탐을 동시에 선택적으로 생성할 수 있음을 처음으로 보여줬다. 기존에는 피리딘과 락탐을 동시에 도입하기 위해서는 별도의 재료와 여러 단계의 화학반응을 거쳐야 했지만, 이제는 한 번의 반응으로 두 작용기가 선택적으로 결합된 화합물을 합성할 수 있다. 주요한 생리활성을 지닌 골격을 한 분자에 결합시킬 수 있어 더 경제적인 합성이 가능할 뿐만 아니라 약효도 증가시킬 수 있다. 또한, 연구진은 삼중항 에너지 전달 메커니즘을 피리딘뿐만 아니라 여러 고리 구조 합성 반응에 적용할 수 있다는 것도 확인했다.

연구를 이끈 홍승우 부연구단장은 “삼중항 에너지 전달을 이용하면 의약품 합성에 필요한 단계를 줄일 수 있다”며 “과정이 간단할 뿐만 아니라 친환경적인 방법으로 향후 신약 및 각종 화학제품 개발 등 산업계 전반에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다”고 말했다.

연구결과는 6월 27일(한국시간) 화학 분야 권위지인 ‘네이처 케미스트리(Nature Chemistry, IF 24.274)’ 온라인판에 게재됐다.

[그림 1] 연구진의 모습
이번 연구를 이끈 홍승우 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 부연구단장(가운데, 교신저자)과 이우석 연구원(왼쪽, 제1저자), 구예진 연구원의 모습.

[그림 2] 삼중항 에너지 전달 메커니즘
빛에 의해 직접적으로 삼중항 상태가 될 수 없는 유기 분자를 광촉매를 사용하여 삼중항 상태로 만드는 ‘삼중항 에너지 전달 메커니즘’을 새롭게 제시했다. 이를 이용하면 기존에 알려지지 않았던 새로운 반응성을 보이는 분자를 합성하고, 새로운 화학반응 전략을 수립할 수 있다.

[그림 3] 락탐과 피리딘을 동시에 가진 화합물 합성
연구진은 새로 제시한 삼중항 에너지 전달 전략을 이용하여 의약품의 주요 골격인 락탐과 피리딘(위 오른쪽)을 한 분자에 선택적으로 구현하는 데도 성공했다.

IBS 홍보팀
권예슬

1) 락탐(Lactam): 분자 내에 –CONH- 결합을 함유하는 고리 모양 질소화합물의 일종이다. 항생제인 페니실린, 뇌전증 치료제인 레비티라세탐, 심혈관계 질환 치료제인 제티아 등 많은 의약품이 락탐 기반 화합물이다.

2) 피리딘(Pyridine): 벤젠의 CH 하나가 질소로 치환된 헤테로고리 화합물이다. 많은 의약품이 피리딘 기반 화합물이다.