자폐 증상을 포함해 다양한 뇌 발달 장애를 유발하는 ‘ADNP 증후군¹⁾’의 병리기전이 밝혀졌다. ADNP 증후군의 치료는 물론 자폐증의 발병 기전과 치료에 대한 연구에도 실마리를 제공할 것으로 기대된다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 높은 빈도로 자폐증을 유발하는 것으로 알려진 ADNP 유전자의 결손이 어떻게 자폐 증상을 포함한 ADNP 증후군을 유발하는지 그 병리 기전을 밝히고, 새로운 치료 가능성을 제시했다.

자폐증(자폐 스펙트럼 장애)은 사회적 상호작용의 저하와 반복 행동의 증가 외에도 지적 장애, 과잉 행동, 불안 장애 등을 동반한다. 유병률이 전 세계적으로 2.8%(36명 중 1명)에 달해 자폐증의 원인 규명과 치료법 발견이 절실하다. 자폐증의 원인으로 유전적 요인 및 환경적 요인, 뇌의 기능 이상 등이 다양하게 보고되고 있으나, 아직까지 명확한 원인이 밝혀지지 않았다.

자폐증을 유발하는 것으로 보고된 1천개가 넘는 다양한 유전자 중에서도, ADNP는 높은 빈도로 자폐증을 유발하는 유전자로 알려져 있다. ADNP 유전자의 돌연변이는 자폐증 외에도 언어 및 운동 지체 등 다양한 뇌 발달 장애를 유발하는데, 이를 통칭해 ADNP 증후군이라고 한다.

김은준 단장 연구팀은 ADNP 결손 생쥐 모델을 이용해 신경세포의 흥분성과 시냅스 기능의 변화를 확인하고, 전사체 및 단백체 분석, 전기생리학적 분석 등으로 ADNP 결손 시 나타나는 자폐 관련 증상의 원인을 밝혔다.

연구 결과, ADNP 결손 생쥐는 기억력 및 사회성 감소, 불안장애 증가 등 다양한 자폐 유사 증상을 보였으며, 신경전달의 일종인 시냅스 가소성²⁾이 과도하게 증가되어 있는 것을 확인했다. 그리고 이 변화는 흥분성 시냅스의 형성, 신호 전달 등을 조절하는 CAMK2³⁾라는 시냅스 효소 단백질과 그 기질 단백질들의 과도한 인산화가 원인임을 발견했다.

이러한 결과를 바탕으로, 연구진이 CAMK2에 인산화 억제제(KN-62)를 처리했을 때 시냅스의 신경전달이 정상 수준으로 회복되는 것을 확인했다. 이는 CAMK2의 과인산화가 ADNP 결손 생쥐에서 보이는 과도한 신경전달 및 자폐 관련 행동을 유발함을 나타내며, CAMK2의 활성 억제가 자폐 및 ADNP 증후군의 새로운 치료방법이 될 수 있음을 시사한다.

김은준 단장은 “자폐증의 핵심적 특징인 인지적 경직성이 ADNP 결손 생쥐 모델에서도 확인됐다”라며, “이번 연구는 CAMK2 단백질의 인산화 억제를 통한 시냅스 가소성 회복이 ADNP 증후군과 자폐 증상 치료에 효과적일 수 있음을 보여준다”라고 전했다.

이 연구결과는 국제학술지 ‘분자 정신과학(Molecular Psychiatry, IF: 13.44)’에 6월 26일 온라인 게재됐다.

[그림 1] ADNP 결손 자폐 생쥐의 시냅스 이상과 회복
자폐 관련 유전자인 ADNP 결손 생쥐의 해마에서 칼슘 의존성 효소인 CAMK2의 인산화가 증가하면서 시냅스 장기 강화가 증가했다. 이는 생쥐의 공간 기억력과 사회적 상호작용의 감소를 유발했다. 연구진은 CAMK2의 인산화를 억제할 수 있는 약물(KN-62) 이용하여 시냅스 장기 강화와 신경전달을 정상수준으로 회복시켰다.

[그림 2] 약물치료를 통한 증가 된 시냅스 장기 강화의 정상화
CAMK2 인산화 억제제인 KN-62를 통해 인산화를 감소시키자, ADNP 결손 생쥐에서 보였던 증가된 시냅스 장기 강화가 정상화 되었다.

IBS 홍보팀
박정훈

1) ADNP 증후군(ADNP Syndrome): 23쌍의 인간염색체 중 20번 염색체 상에 위치한 ‘활동 의존성 신경보호 호메오박스(activity-dependent neuroprotector homeobox)’라는 유전자의 돌연변이로 인해 신경발달장애를 일으킨다. 지적 장애, 언어 및 운동 지체, 자폐 증상 등 다양한 증상을 발생시킨다. 발견자의 이름을 따서 ‘헬스무르텔-반데르아 증후군’이라고도 한다.

2) 시냅스 가소성(synaptic plasticity): 시냅스는 신경세포 간의 정보가 전달되는 구조적 장소로, 그 활성정도에 따라 구조와 기능이 변화할 수 있는데, 이를 시냅스 가소성이라고 한다. 시냅스의 연결 강도는 자극에 의해 강화될 수 있으며, 강화현상이 장기간 유지되는 현상을 ‘장기 강화(long-term potentiation, LTP)라고 한다.

3) 칼슘/칼모듈린 의존 단백질 인산화효소(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase, CAMK): 인산화(인산기가 결합하는 반응)된 단백질을 만드는 단백질 효소로, 세포에서 다양한 생리적 과정을 조절하는 신호전달 역할 물질로 작용한다. CAMK2는 자가 인산화 또는 다른 시냅스 단백질에 결합하여 활성을 유도해 시냅스 가소성을 조절한다.