우리원 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장(인지 교세포과학 그룹)이 참여한 연구가 사이언스 어드밴스(Science Advances, IF 11.51)에 소개되었다. 이번 연구는 기존의 치매치료제가 갖고 있는 한계를 극복할 수 있는 물질을 발견한데 이어 약물 개발에 있어 새로운 패러다임을 제시할 것으로 전망된다.

일명 별세포라 불리는 교세포(Astrocyte) 연구 분야의 세계적 권위자인 이창준 단장은 IBS 합류 전 KIST 뇌과학연구소 신경교세포연구단을 이끌었다. 특히, 알츠하이머 치매환자에게서 발견되는 가바(GABA)와 교세포 간 상호작용 연구에 많은 관심을 기울여 왔다. 이번 연구는 한국과학기술연구원(KIST) 치매DTC 융합연구단 박기덕 책임연구원 연구팀과 융합연구로 진행되었으며 이창준 단장은 공동 교신저자로 이름을 올렸다.

반응성 성상교세포에서 가바가 과생성되면 기억력 저하나 인지 장애를 유발한다. 따라서 기존의 약물들은 가바의 양을 줄여 인지기능을 개선시키는데 초점이 맞춰져 있었다. 문제는 기존의 치매약물의 경우 장기간 투여 시 마치 '내성'처럼 생체 내 대체기전이 생긴다는데 있었다. 공동 연구진은 생체 내 주요 역할을 담당하던 기전이 억제되어 기능을 상실하면, 이를 대신해 같은 역할을 할 수 있도록 보상기전이 작동하기 때문에 가바의 양이 다시 증가하고 인지 장애가 생긴다는 사실을 규명했다.

▲ 기존 치매 약물의 경우에는 단기적으로는 인지기능의 개선의 효능을 보이지만 장기간 투여 시 다시 인기기능 장애를 유발한다. 약물투여 시점으로부터 1주일이 지나면 점점 기능이 상실됨을 위 그래프로 확인할 수 있다. 반면 연구진이 개발한 후보약물은 장기간 투여에도 안정적으로 인지기능을 개선된다는데 획기적인 연구결과라 할 수 있다.

기존 약물을 치매에 걸린 유전자변이 생쥐에 투여한 후 수동회피실험(Passive Avoidance)을 수행한 결과, 1주일까지는 인지 기능이 월등히 향상되다가 점차 기능이 퇴보하는 것을 관찰했다. 2주일 이후에는 인지기능 장애를 보이다가 4주차에는 원래의 치매 걸린 쥐의 인지 장애 상태로 회귀된 것이다. 초기 1주일 동안은 기존 약물이 가바 과생성에 중요한 마오비(MAO-B, monoamine oxidase B) 효소를 억제함으로써 가바 과생성이 효과적으로 저해할 수 있으나 장기간 투여 시 마오비 효소가 약물에 의해 완전히 저해된 이후 대체 효소인 다오(DAO, diamine oxidase) 효소가 과발현되는 것이다. 다오의 과발현은 가바의 과생성으로 이어지고 이러한 생체 내 대체기전으로 인해 인지기능 개선 효능이 사라진다는 것을 검증했다.

연구진은 이에 착안해 장기간 투여에도 대체기전을 작동시키지 않으면서 지속적인 인지기능 개선을 가지는 약물 개발에 집중했다. 새롭게 개발한 후보물질로 동일한 연구를 수행한 결과 4주까지 지속적이고 월등한 인지기능 개선 효능이 나타났다. 행동 실험 후 치매 걸린 쥐의 뇌를 관찰한 결과, 대체기전인 다오 효소는 전혀 과발현되지 않았으며 지속적인 가바 과생성도 억제됨을 확인하였다. 더불어 고령의 환자에게 장기간 투여하는 치매치료제로서 만족해야 하는 필수적 약물성(ADME/Tox)들을 검증한 결과, 후보 약물은 경구로 섭취해도 인체의 뇌 속으로 매우 높은 효율로 전달되었으며, 생체 독성 및 다른 신경계에 부작용이 없는 뛰어난 안전성을 나타냈다.

▲ 기존 치매 약물은 장기간 투여 시 대체기전에 의해 가바가 과생성되고 그 결과 인지기능애 장애가 생겼다. 연구진이 개발한 후보약물은 장기간 투여에도 지속적인 인지 기능이 개선된다. 특히, 지속적인 가바 과생성이 억제된다는 점에서 기존 약물의 한계를 돌파해 큰 주목을 받고 있다.

특히 이번 연구결과는 과거 임상 단계에서 단기적 효능을 보였음에도 결국엔 승인되지 못한 기존 약물의 실패 원인을 규명함과 동시에 한계를 극복할 수 있는 가능성을 열었다는데 큰 주목을 받고 있다. KIST는 후보 약물을 2017년 ㈜메가바이오숲에 기술이전(선급금 5.5억원, 정액기술료 60억원, 경상기술료 3%)하였으며 현재 글로벌 신약개발을 위한 영장류 기반 전임상 시험이 진행 중이고, 2019년 하반기에 임상 시험 승인을 신청할 계획이라고 밝혔다.

IBS 커뮤니케이션팀
고은경