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자신을 공격하는 면역질환 '루푸스'는 Ets1 돌연변이 때문

- Ets1 유전자 변이로 인한 Tfh2 세포 증가가 루푸스 질환 유도함을 동물과 인체서 확인 -
- 기초 면역학자와 임상 의학자 간 공동 연구로 시너지 빛나 … 치료제 개발 가능성 UP -

자신을 공격하는 자가 면역질환은 외부로부터 나 자신을 지켜야 할 면역계에 교란이 생겨 발생한다. 나 자신도 외부의 침입자로 인식해 공격해 자가 면역 반응을 일으킨다. 나비 모양의 홍조가 생기는 루푸스(lupus)는 약 1,000명당 1명꼴로 발병한다. 신장, 관절 등에 염증을 일으켜 사망에 이르기도 한다. 국내엔 약 2만 명 정도의 환자가 있을 것으로 추산되며 매년 발병률이 증가하는 추세다. 증상을 완화시키는 치료법만 있을 뿐 궁극적인 치료제는 없는 상황이다.

우리원 면역 미생물 공생 연구단/포스텍 연구진과 아주대학교병원 류마티스내과 공동 연구팀이 루푸스의 발병 원인을 찾았다. 그간 루푸스 발병에 60개 이상의 유전자 변이가 연관되어 있다는 보고가 있었지만 실제 어떤 유전자가 질환에 이르는지 밝혀진 바 없었다. T세포, B세포, 수지상세포 등 다양한 면역세포들 중 어떤 면역세포의 이상이 루푸스 발병을 유도하는지도 불분명했다. 공동 연구팀은 아시아계 루푸스 환자에서 가장 많이 발견되는 Ets1 유전자에 주목해 Ets1 돌연변이가 루푸스 질환을 유도함을 밝혔다. 특히 이 과정에서 특정 T세포가 질환을 유도하는 핵심인자임을 제안했다.


Ets1 돌연변이에 의한 자가 면역질환 루푸스 발병 모식도. 연구진은 Ets1 유전자 변이로 인해 Tfh2 세포의 유도 및 급증이 B세포를 활성화시킨다는 것을 확인했다. 활성화된 B세포는 자가항체를 생성하며 루푸스 증상을 유도한다는 설명하다.
▲ Ets1 돌연변이에 의한 자가 면역질환 루푸스 발병 모식도. 연구진은 Ets1 유전자 변이로 인해 Tfh2 세포의 유도 및 급증이 B세포를 활성화시킨다는 것을 확인했다. 활성화된 B세포는 자가항체를 생성하며 루푸스 증상을 유도한다는 설명하다.

임신혁 교수 연구팀은 면역세포가 결손된 생쥐들을 대상으로 실험을 한 결과, 특이적으로 Ets1 유전자를 생성하지 못하는 생쥐에서 비장의 크기가 비대, 임파선염과 피부염 발생 등 루푸스 환자와 비슷한 질환을 관찰했다(아래 그림의 왼쪽, 가운데). 이 과정에서 생쥐를 대상으로 한 기존 연구에선 보고된 바 없었던 T세포가 관여한다는 사실을 포착했다. 연구진은 항체 생성에 도움을 주는 폴리큘러 도움 T세포 2(follicular helper T cell 2, 이하 Tfh2 세포)1)가 매우 높게 증가하는 것을 발견했다. 연구진은 Tfh2 세포가 생쥐에도 존재함을 처음으로 밝혔음은 물론 Tfh2 세포의 증가가 루푸스 증상 유도로 이어짐을 처음으로 보고한 것이다.


연구진은 면역세포가 결손된 생쥐들을 대상으로 실험을 한 결과, Ets1 유전자 변이가 도입된 생쥐의 경우 루푸스 환자와 비슷한 증상들이 나타남을 확인했다. 연구진은 오른쪽 그래프와 같이 Ets1 유전자 결손을 유도하면 Tfh2 세포가 증가해 루푸스가 발병한다는 사실을 확인했다. 그래프에서 보이는 것처럼 정상 쥐에서는 Tfh2 세포가 거의 존재하지 않는 반면 Ets1 유전자변이 생쥐에서는 Tfh2 세포가 상당수 존재한다. 즉, Tfh2 세포의 증가가 루푸스 증상을 유도함을 동물 실험으로 확인했다.
▲ 연구진은 면역세포가 결손된 생쥐들을 대상으로 실험을 한 결과, Ets1 유전자 변이가 도입된 생쥐의 경우 루푸스 환자와 비슷한 증상들이 나타남을 확인했다. 연구진은 오른쪽 그래프와 같이 Ets1 유전자 결손을 유도하면 Tfh2 세포가 증가해 루푸스가 발병한다는 사실을 확인했다. 그래프에서 보이는 것처럼 정상 쥐에서는 Tfh2 세포가 거의 존재하지 않는 반면 Ets1 유전자변이 생쥐에서는 Tfh2 세포가 상당수 존재한다. 즉, Tfh2 세포의 증가가 루푸스 증상을 유도함을 동물 실험으로 확인했다.

인터루킨 4 인자 불활성화 항체 투여 시 루푸스 증상 완화 효능
▲ 인터루킨 4 인자 불활성화 항체 투여 시 루푸스 증상 완화 효능


더 나아가 연구진은 Tfh2 세포의 증가가 항체 생성을 촉진하는 인터루킨 4(IL-4)2) 단백질의 증가와 밀접하게 연관됨을 밝혔다(오른쪽 그래프). Ets1 돌연변이가 Tfh2 세포의 급격한 증가에 영향을 미치고 이로 인해 건강한 장기를 외부침입자로 인식해 공격하는 자가 항체가 유도되는 과정을 확인한 것이다. 연구진은 항체 생성 과정에 관여하는 인터루킨 4를 타겟 삼아 활성을 떨어뜨리는 항체를 투여한 결과, 루푸스 증상이 완화됨을 확인했다.

Ets1 유전자가 없는 생쥐로 동물실험을 마친 연구진은 실제 루푸스 환자에서도 Ets 1 유전자 변이가 면역계 이상 반응을 일으킬지 궁금증을 갖고 아주대학교 서창희 교수 연구팀에 공동 연구를 제안했다. 만약 Ets1 유전자 변이가 루푸스 발병에 관여한다는 사실을 증명하면 환자 치료제 개발에 크게 기여할 수 있을 것으로 예상했다.

서 교수 연구팀은 국내 루푸스 환자의 혈액 속 T 세포3)에서 ETS1 단백질 발현이 떨어지는 것을 확인했다. Ets1 유전자 변이는 루푸스 환자의 질병 중증도와도 밀접한 연관 있었다. 연구진은 Tfh2 세포가 동물실험에서와 마찬가지로 환자의 임상 증상 악화에 관여하는 면역세포에서도 크게 영향력을 미침을 확인했다.

이번 연구는 그간 밝혀지지 않았던 Tfh2 세포의 중요성을 제시했다는데 의의가 있다. 임신혁 교수는 "향후 Tfh2 세포의 생성과 기능을 제어할 수 있다면 제한적 효능을 가졌던 기존 약물의 한계를 넘는 자가면역 질환 치료제 개발에 큰 도움이 될 것"이라며 "향후 Tfh2 세포가 루푸스 뿐 아니라 항체로 인해 매개되는 다른 자자면역 질환에도 역할을 하는지 추가적인 연구를 희망한다"고 말했다.

루푸스 치료제 개발에 청신호를 킨 이번 연구는 기초 면역학자와 임상 의학자 간 협력이 빛난 공동 연구 결과다. 서창희 교수는 서창희 교수는 "이번 연구는 기초 면역학자와 의료 현장에서 환자 치료를 담당하는 임상 의사들과의 긴밀한 협력이 빛났다"며 "동물실험의 결과가 실제 환자에서도 비슷하게 관찰되는 병리적 현상들을 증명해내 차별점이 있는 연구였다. 향후에도 이를 토대로 한 신규 치료제 개발에 공동연구가 활발하길 기대한다"고 전했다.

이번 연구성과는 면역학 분야 저명 학술지인 이뮤니티(Immunity, IF 19.734, DOI: 10.1016/j.immuni.2018.10.012)에 12월 19일 수요일 새벽 1시(한국시간)에 온라인판에 게재되었다.


포항공대,IBS-아주대 공동연구팀, 임신혁 교수(포항공대,IBS), 정주양 교수(아주대), 김찬종 연구원(포항공대,IBS), 서창희 교수(아주대)
▲ 포항공대,IBS-아주대 공동연구팀, 임신혁 교수(포항공대,IBS), 정주양 교수(아주대), 김찬종 연구원(포항공대,IBS), 서창희 교수(아주대)

IBS 커뮤니케이션팀
고은경

1. 폴리큘러 도움 T 세포 2 (follicular helper T cell 2, Tfh2): 체액성 면역 반응을 촉진하는 항체를 생성하는 데 도움을 주는 T 세포.로 B 세포에 의한 항체 생성에 도움을 주는 역할을 주로 한다.

2. 인터루킨 4 (Interleukin 4, IL-4): 도움 T 세포가 분비하는 대표적인 면역세포 활성화 단백질이다. B 세포의 항체 생성을 촉진 시키는 역할을 한다.

3. CD4 T 세포: 도움 T 세포로 다양한 면역 세포를 활성화 시키는 세포군을 뜻한다. CD4 T 세포라는 집합체 안에 Tfh2세포를 포함한 다양한 Th1, Th2, Th17등의 CD4 T 세포들이 존재한다. 즉 Tfh2 세포도 CD4 T 세포의 일종이다.

Academy of Immunology and Microbiology(면역 미생물 공생 연구단)

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최종수정일 2019-05-15 19:05