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미생물 신약 후보로 떠오른 프로바이오틱스

- 면역계 교육시키고 질병도 치료하는 비피더스균 작동 원리 무균 생쥐로 규명 -

이로운 장내 환경을 만드는데 도움을 준다고 알려진 프로바이오틱스1). 매일 섭취하는 프로바이오틱스가 알레르기를 치료하는 기능을 갖고 있다면 어떨까? 최근 장내 균총의 다양성과 균형이 건강한 면역의 지표로 떠오르며 미생물 신약이 새로운 치료법으로 각광받고 있다. 이에 프로바이오틱스의 효능과 기능도 큰 주목을 받고 있지만 어느 미생물이 어떤 질환에 효과가 있는지, 체내에 어떻게 작동하는지 등은 상당 부분 난제로 남아있다.


장내 균총의 다양성과 균형은 건강한 면역의 지표와 같다. 균형이 깨진 장내 균총 환경은 다양한 질환을 유발하고, 만성질환의 원인이 되기도 한다. 전세계 면역학자들은 특정 효능을 지닌 균들을 선별해 다량 투여해 면역을 재설계하는 방법을 연구하고 있다.
▲ 장내 균총의 다양성과 균형은 건강한 면역의 지표와 같다. 균형이 깨진 장내 균총 환경은 다양한 질환을 유발하고, 만성질환의 원인이 되기도 한다. 전세계 면역학자들은 특정 효능을 지닌 균들을 선별해 다량 투여해 면역을 재설계하는 방법을 연구하고 있다.

우리원 면역 미생물 공생 연구단 임신혁 교수(포스텍 생명과학과/융합생명공학부) 연구팀이 프로바이오틱스를 미생물 신약의 후보로 제시했다. 연구진은 살아있는 비피더스 균만 효과가 있다는 기존의 학설에 더해 기능 규명에서부터 치료효과까지 증명하는데 성공했다. 단순한 건강식품의 범주로 포함되던 프로바이오틱스의 새로운 가능성을 본 것이다. 연구성과는 10월 20일 토요일 사이언스 이뮤놀로지(Science Immunology)에 게재되었으며 주목할 만한 논문으로 선정되었다. 또, 11월에는 전세계 전문가들과 연구성과에 대한 토론을 페이스북으로 생중계할 예정이다.

임신혁 교수 연구진은 모유 수유를 한 어린 아이들이 아토피 피부염 등 면역 과민 질환에 덜 걸린다는 사실에서 이로운 프로바이오틱스와 면역 질환 치료제의 연결고리를 찾았다. 연구진은 장내 이로운 균총을 만드는 프로바이오틱스 중 면역을 제어할 수 있는 균만 골라낼 수 있는 분석 시스템을 개발하고, 프로바이오틱스를 투여했을 때 일어날 수 있는 장내 환경을 모사하는 시스템을 연구에 활용했다.

비피더스 PRI1균을 무균생쥐에 투여하자 대장에서 면역 조절 T세포인 Foxp3가 두 배 이상 증가했다.
▲ 비피더스 PRI1균을 무균생쥐에 투여하자 대장에서 면역 조절 T세포인 Foxp3가 두 배 이상 증가했다.

이 과정을 통해 연구진은 면역반응을 원하는 반응으로 재설계할 수 있는 비피더스 PRI균을 발견했다. 먼저, 면역 지표물질을 발현하는 생쥐에서 장 유래 면역 세포들을 분리해 1차 후보군을 만들었다. 그 중 면역반응을 조절하는 T세포2)의 분화와 증식을 유도할 수 있는 특정 균들만 뽑아 200여 종으로 추려진 2차 군을 구성했다. 연구진은 어린아이 분변에서 가장 많이 발견되는 비피더스 PRI1균만을 선택적으로 분리해 연구대상으로 삼았다.

이후 비피더스 PRI1균만의 면역반응을 살펴보고자 체내에 세균이 전혀 존재하지 않는 무균 생쥐에 이를 투입해 실험을 진행했다. 비피더스 PRI1균에 의해 면역 세포의 분화와 발달이 조절되는지 분석한 결과, 비피더스 PRI1균이 소장 및 대장에서 면역조절 T세포인 Foxp3의 분화와 증식을 유도한다는 사실을 확인했다. 비피더스 PRI1균의 치료효과도 검증했다. 비피더스 PRI1균을 투여한 실험쥐는 대조군에 비해 3주 만에 소장과 대장 표면의 염증이 줄어들었다. 면역반응을 조절하는 면역억제 T세포도 크게 증식했다.

연구진은 더 나아가 비피더스 PRI1균의 세포 표면 다당체(CSGG)3)가 면역을 활성화시키는 물질임을 밝혔다. 이탈리아 나폴리대학 연구팀과 공동으로 진행한 연구에서 연구진은 세포 표면 다당체의 화학구조와 면역반응 조절 기작도 규명했다. 아래의 그림을 살펴보자.

비피더스 PRI1균의 세포 표면 다당체가 대장 상피세포를 통과하면 점막 내 수지상세포4)를 만난다. 세포 표면 다당체와 접촉으로 인해 표면에 있는 TLR2 수용체가 활성화된 수지상세포는 조절 수지상세포5)로 변화한다. 조절 수지상세포는 면역 조절 T세포의 분화와 활성을 촉진한다. 조절 수지상세포가 유도한 면역 조절 T세포는 과민 면역 억제물질들을 만들어내고, 그 결과 세균에 의한 염증이나 음식물 알레르기 유발 면역 반응이 억제되는 원리다.


비피더스 균 (Bb PRI1)에 의한 면역 조절 기작 모식도
▲ 비피더스 균 (Bb PRI1)에 의한 면역 조절 기작 모식도

면역반응 메커니즘과 더불어 연구진은 세포 표면 다당체에서 항염증 효과도 확인했다. 염증이 있는 실험쥐에 투여하자 비피더스 PRI1균을 투여했을 때와 비슷하게 염증의 부위가 줄어든 것이다. 세포 표면 다당체는 수지상세포 뿐만 아니라 백혈구에서도 과민 면역 억제 T세포의 분화를 유도할 수 있다.


연구진은 이번 연구로 이로운 프로바이오틱스인 비피더스 PRI1균을 장 질환 염증을 가진 실험쥐에 투여하자 3주 후 염증이 줄어듦을 확인했다(위). 흥미롭게도 비피더스 PRI1균에서 순수 분리한 세포 표면 다당체(CSGG)만 실험쥐에 투여해도 염증성 장 질환의 억제 효능을 확인했다(아래)
▲ 연구진은 이번 연구로 이로운 프로바이오틱스인 비피더스 PRI1균을 장 질환 염증을 가진 실험쥐에 투여하자 3주 후 염증이 줄어듦을 확인했다(위). 흥미롭게도 비피더스 PRI1균에서 순수 분리한 세포 표면 다당체(CSGG)만 실험쥐에 투여해도 염증성 장 질환의 억제 효능을 확인했다(아래)

이번 연구는 프로바이오틱스가 꼭 살아있어야만 효능이 있을거라는 기존의 개념에 더해 균의 구성 성분만으로도 충분한 활성을 나타낼 수 있다는 것을 증명하였다. 특정 프로바이오틱스만이 유익한 활성을 지니는 이유에 대해 과학적 근거를 제시했다는 측면에서도 매우 주목할 만하다. 또한 면역 활성 물질의 화학적 구조와 작용기작을 규명해 미생물을 이용한 마이크로바이옴 치료제(pharmabiotics) 개발에 획기적인 기여를 할 것으로 기대된다.

임신혁 교수는 "이번 연구는 기초과학연구원(IBS)의 전폭적인 연구비와 연구 인프라 지원이 있었기에 가능한 성과"라며 "연구단을 정리해야 하는 상황 속에서 IBS 연구팀의 인적 자원과 무균/무항원 연구 인프라 유지 방안을 강구해야 하며 향후 면역학 인프라 손실을 최소화할 수 있는 노력이 절실하다"고 강조했다.

IBS 커뮤니케이션팀
고은경

1. 프로바이오틱스(probiotics) : 프로바이오틱스란 섭취하여 장에 도달했을 때 장내 환경에 유익한 작용을 하는 균주를 말한다. 장내 환경을 건강하게 유지하는데 좋은 효과를 주는 균들로 기능성 식품의 주 원료로 사용되고 있다. 건강에 도움을 주는 균으로 프로바이오틱스 시장과 산업은 매년 크게 성장하고 있으며, 관련된 연구들도 활발히 이뤄지고 있다.

2. 면역조절 T세포(inducible regulatory T cells) : 면역반응을 조절하는 T세포의 일종. 비정상세포를 죽이고 면역 체계의 항상성을 유지하는 역할을 한다. 세포성 면역에 관여하며 면역 기능이나 알레르기와 관련이 있다.

3. 세포 표면 다당체(Cell surface ß-glucan/galactan, CSGG) : 베타글루칸(ß-glucan)과 갈락탄(galactan) 등 다당체가 결합된 복합 다당체를 말한다. 세포 표면 위에서 T세포의 활성을 조절하며 면역 반응을 제어한다.

4. 수지상세포(Dendritic Cell, DC) : 포유동물의 면역 체계에 있는 세포로 인체에 바이러스가 유입되거나, 종양 등 비정상세포가 생겼을 때 이를 인식하고, T세포에 공격을 요청한다.

5. 조절 수지상세포(regulatory DCs) : 면역조절 T세포의 분화 및 활성을 촉진시켜 염증을 억제하거나 면역반응을 억제한다. 조절 수지상세포는 다양한 면역 과민 억제 물질들을 만들어내는데 이 물질들은 미분화 T세포가 면역 조절 T세포로 분화되는데 큰 도움을 준다.

Academy of Immunology and Microbiology (면역 미생물 공생 연구단)

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    최종수정일 2018-11-10 11:50