정상세포 손상 없이 암세포만 쏙쏙 골라 죽이는 환자 맞춤형 항암치료의 길이 열렸다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 유전체 항상성 연구단(단장 명경재(UNIST 바이오메디컬공학과 특훈교수))이 부작용 없이 모든 종류의 암에 적용할 수 있는 암 치료법 ‘신델라(CINDELA,Cancer specific INDEL Attacker)’를 개발했다.

방사선, 화학 항암제를 사용하는 기존 항암치료는 탈모, 설사 등 심각한 부작용을 야기한다. 암세포뿐 아니라 정상세포의 DNA 이중나선까지 손상시키기 때문이다. 반면 신델라 기술은 CRISPR-Cas9 유전자 가위¹⁾로 암세포에만 존재하는 돌연변이의 DNA 이중나선을 골라 잘라냄으로써 정상세포에 영향을 주지 않고 암세포만 사멸시킬 수 있다.

연구진은 우선 유전자 가위(단백질 효소)를 이용해 DNA 이중나선을 절단하면, 방사선이나 화학 항암제를 통한 물리·화학적 DNA 이중나선 절단과 유사하게 암세포 사멸을 유도할 수 있음을 확인했다. 이어 생물정보학 분석을 통해 정상세포에서는 발견되지 않는 여러 암 세포주(유방암, 결장암, 백혈병, 교모세포종) 고유의 ‘삽입/결손(InDel) 돌연변이’를 찾아냈다. 이를 표적으로 하는 CRISPR-Cas9 유전자 가위를 제작하여 마우스 실험에 적용, 정상세포에 영향을 미치지 않고 암세포만 선택적으로 죽일 수 있음을 입증하였다. 신델라 기술로 InDel 돌연변이의 DNA 이중나선을 많이 절단할수록 암세포 사멸 효과가 컸다. 나아가 암세포의 성장도 억제할 수 있음도 증명했다.

기존에도 유전자 가위를 이용한 암 치료 연구가 있었으나 비효율성이란 한계가 있었다. 암 유도 돌연변이를 찾아 각양각색의 원인을 밝히고, 이를 정상으로 되돌리는 유전자 가위를 제작하는 방식이기에 과정이 복잡하고 오랜 시간이 소요됐다. 그러나 신델라 기술은 모든 암 형성 과정에서 공통으로 생성되는 InDel 돌연변이의 DNA 이중나선을 잘라 DNA 손상복구를 막음으로써 암세포를 죽인다. 요컨대 암세포의 돌연변이 특성에 상관없이 모든 암에 바로 적용 가능한 암 치료 유전자 가위를 제작한 것이다.

명경재 단장은 “부작용 없고 모든 암에 적용 가능한 환자 맞춤형 정밀 의료 플랫폼 기술을 개발했다”며 “암 치료의 패러다임을 전환할 것으로 기대한다”고 전했다. 이어 “현재 신델라 기술로 실제 암환자에게서 채취한 암세포를 치료하는 실험 중이며, 기술 효율성 제고와 상용화를 위한 후속 연구에 매진할 것”이라고 밝혔다.

연구성과는 100년 전통의 세계적 학술지 PNAS(Proceedings of National Academy of Sciences(미국국립과학원회보), IF 11.205) 온라인판에 2월 22일 5시(한국시간) 게재됐다.

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그림설명

[그림1] CINDELA 암치료 방법
암 발생 시 단일 염기 치환, 삽입/결실(InDel) 및 큰 염색체 변화와 같은 많은 돌연변이가 축적된다. 유전체 항상성 연구단은 이중에서 암 특이적 삽입/결실(InDel) 돌연변이를 표적하는 CRISPR-Cas9 유전자 가위를 제작했다. 이를 암세포와 정상세포에 투입해 암세포 돌연변이의 DNA 이중 나선을 잘라냄으로써 암세포만을 사멸시키는 데 성공했다. 정상세포에는 암 특이적인 돌연변이가 없으므로 DNA 이중나선이 손상되지 않기 때문에 영향을 받지 않는다.

[그림 2] CINDELA의 암세포 특이적 사멸
HCT-116(결장암 세포) 및 U2OS(골육종 세포)의 전체 게놈 서열 결정을 통해, 이들 암세포에 공통으로 존재하는 InDel 돌연변이들을 찾아냈다. 연구진은 U2OS에서 발견한 InDel 돌연변이들을 표적하는 유전자 가위를 제작해 U2OS 세포에 전달했을 때 U2OS 세포만을 죽임을 확인했다. CINDELA 기술이 암세포를 맞춤형으로 사멸시킬 수 있음을 입증한 것이다.

[사진 1] 이번 연구를 이끈 IBS 연구진
우측 상단부터 반시계방향으로 명경재 단장(교신저자), 조승우 교수(교신저자), 권태준 교수(제1저자, 교신저자), 이소영 학생연구원(제1저자), 라재선 연구기술원(제1저자)

1) CRISPR-Cas9 유전자 가위 : DNA 염기서열을 인식하여 DNA 이중나선을 절단하는 효소.