기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 분당서울대학교병원 이비인후과 최병윤 교수 연구팀, 목포대학교, 중국 센트럴 사우스 대학(Central South University), 미국 마이애미 대학(University of Miami)과 공동연구로 새로운 난청 유전자 TMEM43 돌연변이가 청각신경병증을 유발하는 매커니즘을 규명했다. 난청 진단 및 치료에 기여할 것으로 기대된다.

‘청각신경병증(ANSD, Auditory Neuropathy Spectrum Disorder)¹⁾’은 달팽이관 또는 청신경 이상으로 소리 인지는 가능하지만 말소리 구별(어음변별) 능력이 저하되는 난청 질환이다. 난청은 병리학적 원인에 따라 치료법과 결과가 좌우되는데, 청각신경병증은 원인과 양상이 다양하여 치료가 매우 어렵다.

난청의 원인에는 ‘달팽이관 지지세포(GLS, glia-like supporting cells)’이상에 따른 ‘간극연접(Gap junction)’²⁾ 기능 저하가 있다. 그러나 이에 관여하는 난청 유전자의 종류와 진행성 난청 발병 메커니즘은 밝혀진 바가 거의 없었다. 공동연구팀은 유전학적 검사를 통해 달팽이관 지지세포에 존재하는 새로운 난청 유전자 TMEM43을 규명하고 병리학적 기전을 세계 최초로 밝혀냈다.

연구팀은 우선 난청의 원인을 찾고자 진행성 청각신경병증을 가진 한국과 중국 국적 환자군의 가계도를 분석했다. 유전자 검사 결과 공통적으로 TMEM43 돌연변이가 유전됨을 확인했다. TMEM43 유전자가 난청의 원인이라는 의미다.

이는 TMEM43 돌연변이 유전자를 주입한 생쥐 모델 실험을 통해서도 확인됐다. 정상 쥐는 성장하면서 달팽이관 지지세포도 커지지만, 돌연변이 쥐의 경우 커지지 않았다. TMEM43 돌연변이가 달팽이관 지지세포에 이상을 야기하는 것이다. 분석 결과 TMEM43 단백질이 간극연접 기능을 조절하여 달팽이관 내 항상성(homeostasis) 유지에 핵심 역할을 함을 확인했다. 요컨대 달팽이관 지지세포 내 TMEM43 단백질에 결함이 있을 경우 간극연접 기능에 이상을 가져와 청각신경병증을 유발하는 것이다.

연구진은 실험 결과를 기반으로 TMEM43 단백질에 이상이 있는 난청 환자 세 명에게 달팽이관의 기능을 대체하는 인공 와우³⁾ 이식 수술을 진행했다. 그 결과 음성 분별 능력이 성공적으로 회복되었다. TMEM43 돌연변이가 난청의 원인인 경우 인공 와우 이식법이라는 정확한 치료 지표를 제공한 것이다.

분당서울대학교병원 최병윤 교수는 “새로운 난청 유전자를 찾아내고 병리학적 기전을 밝힘으로써 난청 진단 및 치료에 크게 기여하리라 기대한다”며 “조기 인공와우 수술 여부를 결정하기 어려웠던 성인 청각신경병증 환자들에게 큰 도움이 될 정밀의료의 좋은 예시”라고 말했다.

기초과학연구원 이창준 단장은 “이번 성과는 임상 의사와 세계 각국의 기초과학자들이 협력하여 도출한 결과로, 특히 한국의 과학자들이 주도적으로 연구를 이끌었다”며, “그동안 연구가 다소 부족했던 말초신경계 달팽이관 내 교세포의 분자생리학적 역할을 규명했다는 데 의의가 있다”고 전했다.

연구성과는 국제학술지 ‘미국국립과학원회보(PNAS, IF 9.412)’온라인판에 5월 25일 4시(한국시간) 게재됐다.

그림설명

▲ [그림1] TMEM43 p.Arg372Ter 유전병을 보여주는 가계도TMEM43 p.Arg372Ter 돌연변이가 우성 음성으로 유전 되는 중국 (HN66) 과 한국 (SB162) 가계도. 돌연변이를 가지고 있는 구성원은 진행성 청신경병증을 앓는다.

▲ [그림 2] TMEM43 p.Arg372Ter 의 병리학적 메커니즘쥐의 달팽이관 지지세포(GLS)에서 전기 신호를 측정한 결과 정상적인 쥐(회색)와 비교해서 TMEM43 돌연변이 형질 변환 쥐(이형접합: 청록색, 동형접합: 보라색)에서 전기 신호가 우성 음성으로 줄어들어 있음을 확인했다.

▲ [그림 3] TMEM43 p.Arg372Ter 의 분자적 메커니즘 모식도TMEM43 단백질은 달팽이관 지지세포 중의 하나인 IBC (inner border cell) 에 Cx26 과 Cx30 과 작용하여 칼륨이온 (K⁺)을 매개한다. 건강한 달팽이관 (왼쪽)의 경우 IBC 의 크기가 점차 커지는 반면, TMEM43 p.Arg372Ter 돌연변이가 있는 달팽이관 (오른쪽)의 경우 IBC의 크기가 커지지 않는 현상을 보인다.