기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 면역 미생물 공생 연구단 임신혁 교수(포스텍 생명과학과/융합생명공학부) 연구팀이 새로운 면역 치료제인 미생물 신약의 후보로 프로바이오틱스(Probiotics)¹⁾를 제안했다. 이번 연구로 단순한 건강식품의 범주에 포함되던 프로바이오틱스가 다양한 염증성 질환이나 알레르기 질환의 치료제로 개발될지 기대를 모은다.

인체의 모든 질환은 불균형한 면역반응에서 기인한다. 최근 장내 균총의 다양성과 균형이 건강한 면역의 지표가 되면서 미생물을 활용한 신약이 새로운 치료법으로 각광받고 있다. 이에 이로운 장내 균총 형성에 도움을 준다고 알려진 프로바이오틱스의 효능과 기능도 큰 주목을 받고 있지만 어느 미생물이 어떤 질환에 효과가 있는지, 체내에서 어떻게 작동하는지 등은 상당 부분 난제로 남아 있다.

프로바이오틱스 연구 분야를 선도하는 임신혁 교수 연구진은 모유 수유를 한 어린 아이들이 아토피 피부염 등 면역 과민 질환에 덜 걸린다는 사실에서 이로운 프로바이오틱스와 면역 질환 치료제의 연결고리를 찾았다. 연구진은 장내 이로운 균총을 만드는 프로바이오틱스 중 면역을 제어할 수 있는 균만 골라낼 수 있는 분석 시스템을 개발하고, 프로바이오틱스를 투여했을 때 일어날 수 있는 장내 환경을 모사하는 시스템을 연구에 활용했다. 이를 통해 면역반응을 원하는 방향으로 재설계할 수 있는 비피더스 PRI1균을 발견하는데 성공했다.

먼저 연구팀은 면역 지표물질을 발현하는 생쥐에서 장 유래 면역 세포들을 분리해 후보 균들을 뽑아 1차 군을 만들었다. 그 중 면역반응을 조절하는 T세포²⁾의 분화와 증식을 유도할 수 있는 특정 균들만 뽑아 2차 군을 구성했다. 이렇게 만들어진 후보 미생물들은 총 200여 종. 연구진은 어린아이 분변에서 가장 많이 발견되는 비피더스균 PRI1만을 선택적으로 분리해 연구에 돌입했다.

이후 비피더스균 PRI1만의 면역반응을 살펴보고자 체내에 세균이 전혀 존재하지 않는 무균 생쥐로 실험을 진행했다. 비피더스 PRI1균에 의해 면역 세포의 분화와 발달이 조절되는지 분석한 결과, 비피더스 PRI1균이 소장 및 대장에서 면역조절 T세포인 Foxp3의 분화와 증식을 유도한다는 사실을 확인했다. 비피더스 PRI1균의 치료 효과도 검증했다. 비퍼더스 PR11균을 투여한 실험쥐는 대조군에 비해 3주 만에 소장과 대장에서 면역을 조절하는 면역억제 T세포가 크게 증식하고 장 표면의 염증이 줄어들었다.

더 나아가 연구진은 이탈리아 나폴리대학 연구팀과 함께 비피더스 PRI1균의 세포 표면 다당체(CSGG)³⁾가 면역을 활성화시키는 물질임을 증명하고 화학구조를 밝히는데 성공했다. 세포 표면 다당체의 면역반응 조절 기작도 규명했다. 흥미롭게도 세포 표면 다당체만 염증이 있는 실험쥐에 투여했을 때도 비피더스 PRI1균을 투여했을 때와 비슷한 항염증 효능이 나타났다.

세포 표면 다당체가 대장 상피세포를 통과하면 점막 내 수지상세포⁴⁾를 만난다. 이 때, 수지상세포는 세포 표면 다당체와 접촉으로 수지상세포 표면에 위치한 TLR2 수용체가 관여하면서 면역 조절 T세포의 분화와 활성을 촉진하는 조절 수지상세포⁵⁾로 변화한다. 조절 수지상세포가 유도한 면역 조절T세포가 세균에 의한 염증이나 음식물 알레르기 유발 면역 반응을 억제하는 것이다. 세포 표면 다당체는 수지상세포뿐만 아니라 백혈구에서도 과민 면역 억제 T세포의 분화를 유도할 수 있다.

이번 연구는 프로바이오틱스가 꼭 살아있어야만 효능이 있을 거라 여겨졌던 기존의 상식을 완전히 뒤집었다는데 큰 의의가 있다. 특정 프로바이오틱스만이 유익한 활성을 지니는 이유에 대해 과학적 근거를 제시했다는 측면에서도 매우 주목할 만하다. 또한 면역 활성 물질의 화학적 구조와 작용기작을 규명해 미생물을 이용한 마이크로바이옴 치료제(pharmabiotics) 개발에 획기적인 기여를 할 것으로 기대된다.

임신혁 교수는 "이번 연구는 기초과학연구원(IBS)의 전폭적인 연구비와 연구 인프라 지원이 있었기에 가능한 성과"라며 "연구단을 정리해야 하는 상황 속에서 IBS 연구팀의 인적 자원과 무균/무항원 연구 인프라 유지 방안을 강구해야 하며 향후 면역학 인프라 손실을 최소화할 수 있는 노력이 절실하다"고 강조했다.

이번 연구성과는 사이언스 이뮤놀로지(Science Immunology, 2016년 창간)에 10월 20일 토요일 새벽 3시(한국시간)에 온라인 공개된다. 사이언스 이뮤놀로지는 이번 연구성과를 주목할 만한 논문으로 선정했으며, 11월 중에는 전세계 전문가들과 미생물을 신약으로 개발할 가능성에 대한 공개 토론을 페이스북으로 생중계한다고 밝혔다.

그림설명

▲ [그림 1] 비피더스 균 (Bb PRI1)에의한 면역 조절 기작 모식도 비피더스 PRI1 균의 세포 표면 다당체(녹색)가 대장 상피 세포를 통과하여 점막 고유 층내에 있는 수지상세포와 만나게 된다. 이 때 수지상세포 표면에 위치한 TLR2 수용체가 관여 하는데, 다당체-수지상세포 접촉이 이루어지면 과민면역반응을 유도하는 조절 수지상 세포로 변화를 유도한다. 또한 이 세포는 다양한 면역 과민 억제 물질을 만들어 내고, 이들 물질은 다시 미분화 T세포 (파란색)가 면역 조절 T 세포로 분화가 이루어 질 수 있도록 도움을 준다.
다양한 항원에 대해 특이적인 면역 억제기능을 갖는 면역조절 T 세포(미색)는 세균에 의한 염증을 억제하거나, 음식물 알레르기 유발 면역 반응을 억제하게 된다. 따라서 특별히 선별된 이 비피더스 PRI1균을 투여 시 다양한 면역 과민 질환을 예방 및 억제할 수 있는 미생물 치료제로 활용 가능성을 제시하고 있다.

▲ [그림 2] 비피더스 PRI1균 투여에 따른 대장 내 면역세포 변화 분석 그래프 비피더스 PRI1균에 의한 면역 세포의 분화와 발달이 조절되는지 분석한 결과, 비피더스 PRI1균이 대장에서 면역 조절 T세포인 Foxp3의 분화와 증식을 유도한다는 사실을 확인했다. 무균 생쥐에 비피더스 PRI1균을 투여할 경우, 면역 억제 세포가 대장에서 두 배 이상 증가함을 그래프로 볼 수 있다.

▲ [그림 3] 비피더스 PRI1균 세포 표면 다당체(CSGG)의 화학구조 연구진은 이번 연구를 통해 비피더스 PRI1균의 면역 활성 물질인 세포 표면 다당체(CSGG)의 화학구조를 이탈리아 연구팀과 함께 규명하는데 성공했다. 연구진은 세포 표면 다당체가 면역 반응을 조절하는 기작을 밝히고 항염증 효과가 있음을 실험으로 증명했다.

▲ [그림 4] 비피더스 PRI1균과 세포 표면 다당체(CSGG)의 항염증 효과연구진은 이로운 프로바이오틱스인 비피더스 PRI1균을 장 질환 염증을 가진 실험쥐에 투여하자 3주 후 염증이 줄어듦을 확인했다(위). 흥미롭게도 비피더스 PRI1균에서 순수 분리한 세포 표면 다당체(CSGG)만 실험쥐에 투여해도 염증성 장 질환의 억제 효능을 확인했다(아래). 연구진은 비피더스 PRI1균의 면역 활성이 CSGG에 유도되는 것임을 확인했으며 비피더스 PRI1균을 염증 치료를 위한 미생물 신약으로 개발할 수 있다는 가능성을 제시했다.