석유, 천연가스 등 자연에 풍부한 탄화수소로부터 의약품이나 화학소재의 원료가 되는 락탐을 합성할 수 있는 방법이 나왔다.

• 기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단(KAIST 캠퍼스) 장석복 단장과 백무현 부연구단장 공동 연구팀은 반응 효율이 높은 이리듐 촉매를 개발하여 상온에서 감마-락탐을 합성하는데 성공했다.
• 감마-락탐은 뇌전증 치료제(레비티라세탐)나 혈관형성 억제제(아자스파이렌)와 같이 복잡한 유기분자의 핵심 구성성분으로 의약품, 합성화학, 소재 등에 폭넓게 활용된다.
• 과학기술정보통신부(장관 유영민)와 IBS(원장 김두철)는 이번 연구성과가 세계 최고 권위의 학술지 사이언스(Science, IF 37.205)에 3월 2일 새벽 4시(한국시간) 온라인판에 게재되었다고 밝혔다.

자연에 풍부한 탄화수소로부터 감마-락탐을 만들기 위해 많은 연구가 있었지만 탄화수소는 상온에서 반응성이 낮아 합성하는데 큰 어려움이 있었다.

• 탄화수소에서 감마-락탐을 합성하기 위해서는 탄소-수소 결합을 탄소-질소 결합으로 변환하는 질소화반응이 필요한데 이 과정에서 중간체인 카보닐나이트렌(carbonylnitrene)이 상온에서 너무 쉽게 부산물로 분해되어 합성이 불가능했기 때문이다.

IBS 연구진은 이러한 어려움을 연구단 내 이론연구그룹과 실험그룹의 협동 연구를 통해 극복하였다. 먼저, 최적화된 촉매를 계산화학으로 분석하여 예측하고, 실험에 돌입하는 방식으로 중간체 분해 문제를 해결할 수 있었다.

• 이론 연구팀은 밀도범 함수^*를 활용한 계산화학으로 어떤 촉매가 탄화수소에 효율적인 반응을 일으킬지 분석하고 시뮬레이션을 통해 완성도 높은 촉매를 제안했다.
• 이를 바탕으로 실험 연구팀이 중간체 분해 및 부산물 형성을 억제하는 이리듐 촉매를 개발하고 탄화수소에 적용해 감마-락탐 합성에 성공했다.

장석복 단장은 “이번 연구는 질소화 반응의 중간체 분해 문제를 해결함으로써 탄화수소로 감마-락탐을 합성하는 계기를 만들 수 있었다”며, “새로운 금속 촉매를 설계하고 합성하여 성공적으로 적용시키는 모든 과정에 열정적으로 임해준 참여 학생들에게 깊이 감사한다.”고 밝혔다.

• 또한 “이번에 개발한 촉매반응의 확장연구를 통해 학문적인 진보는 물론 합성된 물질의 생리활성 및 임상 연구를 통한 의약품과 신소재 개발 등 산업적인 면에서도 큰 기여할 수 있게 되기를 바란다.”고 말했다.

그림설명

▲ [그림 1] 연구진이 개발한 새로운 이리듐 촉매로 만든 질소화 반응 메커니즘자연 상태에 풍부한 탄화수소는 상온에서 반응성이 낮아 화학 원료로 활용하기 어렵다. 따라서 많은 유기화학자들은 다량으로 존재하는 탄화수소에 다양한 화학 반응을 일으킬 수 있는 금속 촉매 반응 개발에 많은 노력을 기울여 왔다. 특히, 탄화수소의 탄소-수소 결합을 생리활동의 기본 골격인 탄소-질소 결합으로 변환하는 촉매를 개발하는 것은 오랜 연구주제였다.
IBS 분자활성 촉매반응 연구단 연구진은 이론과 실험의 시너지 효과를 발휘해 새로운 이리듐 촉매를 고안해내고, 탄화수소로부터 감마-락탐을 합성해내는 데 성공했다. 감마-락탐은 락탐의 한 종류로 의약 중간체이자 신소재 전구체 등 활용성이 매우 큰 화합물이다.
연구진은 새로운 이리듐 촉매를 활용하면 간단한 구조의 탄화수소로부터 복잡한 유기화합물인 감마-락탐을 상온에서 높은 효율로 합성할 수 있다고 밝혔다. 감마-락탐이 의학, 합성화학, 소재 및 재료에 중요한 원료인 질소 고리화합물인 만큼 향후 산업계에 큰 영향을 끼칠 것으로 전망된다.

▲ [그림 2] 밀도범함수를 활용한 계산화학으로 예측한 중간체의 가능한 반응경로와 에너지장벽(energy barrier)기존의 감마-락탐 제조가 어려웠던 이유는 반응 중간체인 금속-카보닐나이트렌이 불안정했기 때문이다. 특히, 커티우스 재배열 반응을 제어가 큰 걸림돌이었다.
연구진은 밀도범함수를 활용한 계산화학을 통해 화학반응의 3가지 경로인 1)질소-탄소 짝지음 반응, 2)커티우스 재배열 반응, 3)탄소-수소 삽입 반응을 예측했다. 또한 반응 경로를 분석함으로써 원하는 반응(탄소-수소 삽입반응)만을 이끌 수 있는 이리듐 촉매를 설계할 수 있었다.

▲ [그림 3] 본 연구에서 개발한 질소화 촉매반응의 메커니즘과 합성한 다양한 질소고리화합물연구진이 새롭게 고안한 이리듐 촉매는 상온에서 높은 활성을 갖고 질소화 반응을 일으킬 수 있다. 반응기질이 매우 넓으면서도 반응 조건이 간단해 향후 산업에 상용화될 수 있는 가능성이 매우 크다. 복잡한 구조의 유기화합물에 적용하더라도 효율성과 선택성이 높게 유지된다.
연구진은 탄화수소의 탄소-수소 결합에 새로운 이리듐 촉매를 적용하면 탄소-수소에 질소화 반응을 일으킬 수 있음을 확인했다. 반응 기질이 넓은 작용기를 갖고 있는 장점을 이용해 감마-락탐 화합물을 합성했을 뿐만 아니라 다양한 질소고리화합물을 합성하는데 성공했다. 향후 질소고리화합물을 지속적으로 연구하면 치료제의 신약 개발의 주요 원료나 소재화학의 핵심 원료로 활용할 수 있어 제약 및 화학 산업에 큰 영향을 끼칠 것으로 기대된다.