기초과학연구원(IBS, 원장 직무대행 김영덕) 유전체 교정 연구단(단장 구본경)은 위암 발생 초기 단계에서 암세포가 주변 환경의 도움 없이 스스로 성장 신호를 만들어 증식하는 과정을 규명했다. 이번 연구는 위암에서 오랫동안 설명되지 않았던 ‘암세포의 자율적 성장’ 메커니즘을 실험적으로 입증한 성과로, 위암 발병 초기 단계를 겨냥한 새로운 치료 전략의 가능성을 제시한다.

위암은 한국을 비롯한 동아시아 지역에서 특히 흔하게 발생하는 암이지만, 그동안 분자적 특성과 성장 기전은 주로 서양에서 발병률이 높은 대장암 연구에서 축적된 지식을 바탕으로 이해돼 왔다. 대장암의 경우 특정 유전자 돌연변이를 통해 세포의 성장과 증식을 조절하는 WNT 신호가 지속적으로 활성화되는 것이 잘 알려져 있지만, 위암에서는 이러한 돌연변이가 드물어 암이 어떤 경로를 통해 성장하고 유지되는지에 대해서는 명확한 설명이 어려웠다.

연구진은 이 질문에 답하기 위해 위암이 발생하는 전암 단계, 즉 아직 암으로 진행되지는 않았지만 암으로 발전할 수 있는 분자적 변화를 이미 획득한 세포에 주목했다. 연구진은 정상 위 점막 세포와 전암 단계의 위 점막 세포를 비교할 수 있는 생쥐 모델과 오가노이드(organoid)¹⁾ 모델을 구축하고, 세포 성장에 필요한 외부 신호를 하나씩 제거하는 방식으로 실험을 설계했다. 그 결과 정상 위 점막 세포는 외부 신호가 차단되면 성장이 멈춘 반면, 전암 단계의 세포 가운데 특정 유전자 변이를 가진 세포는 외부 도움 없이도 성장을 지속했다.

이 차이를 추적한 결과, 위암 환자의 약 3분의 1에서 발견되는 KRAS 또는 HER2 유전자 변이가 중요한 역할을 한다는 사실이 확인됐다. 연구진은 이러한 변이가 활성화되면 세포에 ‘성장’ 신호를 전달하는 MAPK 신호 경로가 과활성화되고, 이 신호가 다시 위 점막 상피세포에서 WNT 신호 분자의 발현을 유도한다는 점을 밝혀냈다. WNT 신호는 위 점막 세포의 재생과 유지를 조절하는 신호로, 정상 상태에서는 주변 환경에서 공급된다. 그러나 암 발생 초기에는 암세포가 이 신호를 스스로 만들어내면서, 더 이상 암세포를 둘러싼 신호 환경인 ‘미세환경(niche)’에 의존하지 않아도 증식할 수 있는 상태로 전환되는 것이다.

연구진은 MAPK 신호가 활성화됐을 때 세포 내부에서 실제로 어떤 유전자들이 반응하는지를 알아보기 위해, 개별 세포 수준에서 유전자 발현을 분석했다. 그 결과 MAPK 신호가 활성화될 경우 WNT 신호를 만드는 유전자의 발현이 뚜렷하게 증가하는 반면, 해당 신호를 차단하면 암세포의 자율적 성장이 다시 억제되는 것이 확인됐다. 이는 위암 초기 단계에서 암세포의 자율적 성장이 MAPK–WNT 신호 축에 의해 조절된다는 사실을 보여준다.

연구진은 이어 이 메커니즘이 실제 환자에서도 적용되는지를 확인하기 위해 위암 환자 유래 오가노이드를 이용한 검증 실험을 진행했다. 세브란스병원과 독일 드레스덴 의과대학과의 국제 공동연구를 통해 확보한 환자 유래 세포에서도 생쥐 모델에서 확인한 신호 변화가 동일하게 나타났으며, 특히 KRAS 또는 HER2 변이를 가진 환자 샘플에서 암세포가 외부 신호 없이도 성장할 수 있는 특성이 뚜렷하게 관찰됐다. 이는 동물 모델에서 규명한 기전이 실제 인간 위암에서도 작동함을 보여준다.

교신저자인 이지현 연구위원은 “이번 연구는 위암이 발생하는 초기 단계에서 암세포가 어떻게 성장 환경으로부터 독립하는지를 실험적으로 규명한 첫 사례”라며 “암세포가 자율적인 성장을 획득하기 위해 반드시 거쳐야 하는 신호 경로를 밝혀냄으로써, 위암의 초기 발병 단계를 겨냥해 차단하는 새로운 항암 치료 전략의 가능성을 제시했다”라고 말했다.

이번 연구는 연세대학교 의과대학 정재호·김현기 교수 연구팀, 독일 드레스덴 공과대학교 및 칼 구스타프 카루스 대학병원 다니엘 슈탕게(Daniel E. Stange) 교수 연구팀과 공동으로 수행됐으며, 연구 결과는 국제학술지 ‘몰레큘러 캔서(Molecular Cancer, IF 33.9)’에 12월 16일 게재됐다.

그림 설명

[그림] 정상 위 조직과 종양성 위 조직에서의 성장 신호 조절 방식의 차이 : 주변 미세환경 의존에서 자급자족으로
정상 위 조직(왼쪽)에서는 위 상피세포가 성장과 유지를 위해 필요한 신호를 주변 미세환경으로부터 공급받는다. 위 조직의 경우, 주로 주변 세포에서 분비되는 WNT2 신호가 위 상피세포의 WNT 신호를 활성화해, 위 상피 줄기세포가 살아남고 스스로를 복제하며 새로운 위 점막 세포를 만들어낼 수 있도록 돕는다. 즉, 정상 상태의 위 줄기세포는 WNT 신호를 제공하는 주변 환경이 없을 경우 이러한 기능을 유지할 수 없다.
반면 종양성 위 조직(오른쪽)에서는 암세포가 성장에 필요한 신호를 주변 환경에 의존하지 않고 스스로 활성화할 수 있는 돌연변이를 획득한다. 특히 WNT 신호의 경우, 위 상피 암세포가 WNT 신호 분자를 직접 만들어 분비함으로써 주변 환경의 도움 없이도 증식과 성장이 가능해진다.
이러한 WNT 신호의 자율적 활성화는 KRAS 또는 HER2 유전자 변이에 의해 MAPK 신호가 활성화되면서 WNT7B 신호가 분비되는 경우, 또는 위 상피세포에서 WNT2 유전자의 복제 수가 증가하는 돌연변이에 의해 의해 나타날 수 있다. 그 결과 위암 세포는 성장에 필요한 신호를 외부로부터 공급받지 않아도 스스로 유지하고 증식할 수 있는 상태로 전환된다.

1) 오가노이드(organoid): 성체 및 배아 줄기세포를 실험실 환경에서 분화하여, 장기의 세포 구성 및 기능을 모방한 3차원의 장기유사체