항암 치료 과정에서 암세포가 스스로 손상된 DNA를 복구하며 생존하는 능력을 억제해 치료 효과를 높이는 새로운 원리가 규명됐다. 기초과학연구원(IBS, 원장 직무대행 김영덕) 유전체 항상성 연구단 명경재 단장(울산과학기술원 바이오메디컬공학과 특훈교수) 연구팀은 암세포의 DNA 복구 능력을 억제하는 새로운 화합물‘UNI418’을 발견했다. 이 물질이 ‘IP₆’¹⁾ 라는 세포 내 대사 물질을 조절해 DNA 복구에 필수적인 단백질을 감소시키고, 결과적으로 암세포를 치료제에 취약하게 만드는 기전을 확인했다고 밝혔다.

암세포는 빠르게 증식하는 과정에서 DNA 손상이 빈번하게 발생한다. 정상 세포는 이를 정확하게 복구하지만, 암세포는 복구 능력이 떨어져 손상이 축적되고 비정상적인 유전 정보를 가진 채 증식한다. 특히 상동 재조합(homologous recombination repair)²⁾ 기능에 문제가 있는 암세포는 DNA 손상을 복구하기 위해 PARP 단백질이 관여하는 복구 과정에 더욱 의존하는 경향을 보인다.

이러한 원리를 활용한 대표적인 항암제인 PARP 억제제³⁾는 DNA 복구 과정을 차단해 손상을 축적시키고, 결국 암세포 사멸을 유도한다. 다만 치료가 진행되면서 암세포가 다른 복구 경로를 활성화하거나 복구 능력을 일부 회복하면 약물에 대한 저항성이 생길 수 있다는 한계가 있다.

기존에는 암치료 저항성이 주로 유전자 변이 때문이라고 여겨졌다. 반면, 연구진은 유전자가 아닌 ‘DNA 복구 단백질’이 세포 내에서 얼마나 안정적으로 유지되는지가 저항성 극복의 새로운 접근법이 될 수 있음에 주목했다.

연구진은 먼저 세포 실험을 통한 후보물질 탐색 과정에서 복제 스트레스 반응을 조절하는 신규 화합물 ‘UNI418’을 발굴했다. 이어 표적 분석을 통해 UNI418이 세포 내 특정 단백질의 분해를 막아주는 대사물질인 IP₆⁴⁾ 생성을 억제한다는 사실을 확인했다.

나아가 연구진은 IP₆ 감소가 DNA 복구 과정에 미치는 영향을 추적했다. IP₆는 평소 단백질 분해 복합체(Cul4A)의 활성을 억제하지만, UNI418 처리로 IP₆가 감소하면 억제됐던 단백질 분해 복합체가 활성화되고 이로 인해 단백질 분해가 촉진된다. 그 결과 암세포의 DNA 복구에 필수적인 RAD51, CHK1, CtIP 등의 핵심 단백질이 선택적으로 분해되었고, 암세포의 상동 재조합 복구 능력이 현저히 저하되었다.

이 같은 변화는 실제 치료 반응에서도 확인됐다. UNI418은 PARP1 결손 암세포에서 더 강한 세포 사멸을 유도했고, PARP 억제제와 병용 투여 시 항암 효과가 극대화 되었다. 동물 이식종양 모델 실험에서도, UNI418은 종양 성장을 억제했을 뿐만 아니라, 기존 PARP 억제제에 저항성을 보이는 암세포의 약물 감수성을 다시 높였다. 이는 UNI418이 기존 치료에 잘 반응하지 않던 암세포를 다시 치료에 민감하게 만들 수 있음을 보여준다.

이번 연구는 유전자 변이를 직접 겨냥하는 대신, 암세포가 DNA를 복구에 사용하는 단백질의 안정성을 흔들어 치료 저항성을 낮출 수 있음을 입증했다. 특히 세포 내 대사물질인 IP₆와 DNA 복구 시스템 간의 연결 고리를 밝혀내어, PARP 억제제 저항성 암 치료를 위한 새로운 표적 가능성을 제시했다.

명경재 단장은 “암세포가 생존을 위해 의존하는 DNA 복구 체계를 새로운 방식으로 조절할 수 있음을 보여준 연구”라며 “향후 PARP 억제제 저항성 극복은 물론, 다양한 난치성 암 치료 전략을 확장하는 데 기여할 것으로 기대한다”고 전했다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 4월 4일 게재됐다.

[그림1] UNI418의 작용기전
정상적인 상태에서는 세포 안에서 신호를 조절하는 단백질인 PIKfyve와 PIP5K1C가 활성화되어 세포 내 IP₆가 충분히 유지된다. 이 IP₆는 Cul4A라는 단백질 분해 복합체의 활성을 억제하는 역할을 한다. 따라서 IP₆가 충분할 때는 RAD51과 CHK1과 같은 DNA 복구에 중요한 단백질들이 안정적으로 유지되며, 세포는 손상된 DNA를 효과적으로 복구할 수 있다.
하지만 화합물 UNI418이 사용되면 상황이 달라진다. UNI418은 PIKfyve와 PIP5K1C라는 단백질의 활성을 동시에 억제하여 IP₆의 생성을 감소시키고, 그 결과 Cul4A에 대한 억제가 해제된다. 이렇게 활성화된 Cul4A는 유전자 발현을 조절하는 WDR5와 함께 작용하여 RAD51과 CHK1 같은 상동 재조합 단백질을 인식하고, 이들 단백질에 유비퀴틴을 붙여 분해를 유도한다.
이 과정에서 RAD51과 CHK1의 수준이 감소하게 되면 세포는 DNA 손상을 제대로 복구하지 못하게 되고, 결과적으로 DNA 복구 능력이 저하된다. 이러한 상태에서는 PARP 억제제와 같은 치료에 대해 암세포가 더 민감하게 반응하게 되며, 세포 생존이 크게 감소하게 된다.
결국 UNI418은 IP₆ 신호를 조절함으로써 단백질 분해 시스템을 활성화시키고, DNA 복구 단백질을 선택적으로 제거하여 암세포의 생존 능력을 약화시키는 방식으로 작용한다.

1) IP₆: 세포 내 대사 물질 중 하나로, 이번 연구를 통해 특정 단백질 분해 복합체(Cul4A)의 활성을 억제하여 DNA 복구 단백질이 안정적으로 유지되도록 돕는 핵심 역할을 수행함이 새롭게 밝혀졌다.

2) 상동 재조합 : 세포 내에서 손상된 DNA 이중 가닥을 복구할 때 사용되는 메커니즘으로, 손상되지 않은 상동 DNA 서열을 주형으로 사용하여 높은 정확도로 오류를 고치는 중요한 방식이다.

3) PARP 억제제 : DNA 손상을 복구하는 과정 중 PARP 단백질이 관여하는 경로를 억제하는 표적항암제. 이 경로가 차단되면 손상이 축적되고, 특히 상동 재조합 기능이 결핍된 암세포에서 치명적인 손상으로 이어져 선택적으로 암세포 사멸을 유도한다.