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자연계에 풍부한 탄화수소서 신약 원료인 감마-락탐 합성 성공

- IBS, 이론-실험 시너지 연구로 수년간 난제였던 질소화 반응 돌파구 마련 -
- 효율 높은 이리듐 촉매 반응 개발해 사이언스 誌 게재 -

석유, 천연가스 등 자연에 풍부한 탄화수소1)로부터 의약품이나 화학소재의 원료가 되는 락탐을 합성할 수 있는 길이 열렸다. IBS 분자활성 촉매반응 연구단 장석복 단장과 백무현 부연구단장은 탄화수소에 선택적으로 질소 원자를 결합할 수 있는(질소화 반응) 새로운 이리듐 촉매를 개발해 상온에서 감마-락탐을 합성하는데 성공했다. 이번 연구는 신소재 및 재료화학뿐만 아니라 의학, 제약 업계에 큰 영향을 끼칠 것으로 전망된다. 연구성과는 세계 최고 권위의 저널 사이언스(Science, IF 37.205)2) 온라인판에 3월 2일 새벽 4시(한국시간 기준) 게재되었다.


▲ IBS 연구진은 새로운 이리듐 촉매를 개발해 자연상태에 풍부한 탄화수소에 선택적으로 질소원자를 도입시켜 의학화학, 합성화학, 소재·재료화학에 중요한 원료인 감마-락탐을 상온에서 합성하였다.

질소 원자를 탄화-수소에 넣는 질소화 반응은 화학계의 오랜 연구 주제였다. 탄소-질소 결합은 생리활성을 가지는 많은 유기화학물을 이루는 기본 골격이다. 예를 들어 독감 치료제의 주원료인 타미플루부터 우리 몸을 구성하는 DNA 염기쌍까지 모두 탄소-질소 결합이 핵심 구성성분이다. 전세계 연구자들은 효율적이고 선택적으로 질소 원자를 도입해 단순한 물질로부터 복잡하고 다양한 유기화학물을 제조할 수 반응을 개발하고자 많은 노력을 쏟고 있다.

락탐(Lactams)(자세한 설명은 아래 참고)은 높은 생체활성을 갖는 의약품이나 소재화학의 주원료로 페니실린 등 우리 주변에 쉽게 찾아볼 수 있는 화학소재다. 의학, 소재·재료 화학, 합성화학 등에 매우 중요한 중간체로 사용되고 있다. 락탐은 많은 유기화합물의 기본 골격이지만 락탐 화합물 제조에 필요한 촉매 반응은 한동안 멈춰 있었다. 탄화수소에서 락탐 화합물로 만들기 위한 반응에서 핵심 중간체인 카보닐나이트렌(carbonylnitrene, 원자가 탄소와 질소로 이뤄진 화합물)이 상온에서 너무 쉽게 부산물로 분해되었기 때문이다.이를 커티우스 재배열(Curtius rearrangement)3)이라 하는데, 커티우스 재배열 과정은  락탐 제조의 가장 큰 걸림돌이었다. 이를 해결할 수 있는 새로운 촉매 개발이 화학계에 시급한 과제로 떠올랐다.

IBS의 분자활성 촉매반응 연구단은 계산화학4) 을 통해 질소화 반응을 이끄는 최적화된 촉매를 예측하고 실험에 돌입하는 방식으로 기존의 어려움을 극복했다. 계산화학과 실험화학의 시너지 효과가 빛을 발한 것이다.

장석복 단장 연구진은 2016년 이리듐 촉매가 카보닐나이트렌의 전구체인 디옥사졸론과 반응하여 이리듐-카보닐나이트렌이 형성됨을 미국화학회지(JACS)에 보고한바 있다. 선행 연구에서 탄화수소에 질소를 결합(질소화 반응)하는 가능성은 확인하였지만, 커티우스 재배열을 제어하는데 한계가 있었다. 이후 연구진은 한계를 극복하는 과정에서 계산화학으로부터 중요한 힌트를 얻게 되었다.

연구진은 계산화학으로 화학반응의 3가지 경로인 1)질소-탄소 짝지음 반응, 2)커티우스 재배열 반응, 3)탄소-수소 삽입 반응을 예측했다. 계산화학의 시뮬레이션을 통해 연구진은 반응 중간체인 금속-카보닐나이트렌의 존재를 확인할 수 있었으며 이를 안정화하는 반응 경로를 예측했다. 이를 토대로 연구진은 안정적으로 질소를 도입할 수 있는 이리듐 촉매를 설계할 수 있었다.


▲ 계산화학을 통해 예측한 세 가지 경로. 계산화학을 통한 시뮬레이션으로 연구진은 원하는 반응 경로를 이끌 수 있는 최적화된 이리듐 촉매를 설계할 수 있었다.

IBS 연구진은 새로운 이리듐 촉매가 탄화수소를 활성화시켜 질소원자를 결합(질소화 반응)시킴을 확인했다. 탄화수소로부터 감마-락탐을 용이하게 합성하는데 성공한 것이다. 연구진이 합성한 감마-락탐은 탄소 4개를 가진 유기화합물이다. 아미노산이나 스테로이드와 같이 복잡한 유기분자의 핵심 원료이며, 의학, 화학, 합성화학, 소재화학, 재료화학 등 여러 화학 분야에 사용될 수 있어 사용 가치가 큰 화합물이다.

연구진이 개발한 이리듐 촉매는 상온에서 높은 활성을 갖고 질소화 반응을 일으킬 수 있다. 반응기질이 매우 넓으면서도 반응조건이 간단해 향후 산업에 상용화될 수 있는 가능성이 크다. 또한 복잡한 구조의 유기화합물에 적용하더라도 효율성과 선택성이 높게 유지됨을 확인했다. 이는 향후 새로운 반응을 도입할 수 있는 주요한 조건으로 작용되는데, 실제로 연구진은 이리듐 촉매를 이용해 다양한 구조와 작용기를 지니는 감마-락탐을 용이하게 합성했다.

이번 연구를 이끈 장석복 단장은 “이번 연구는 지난 수년간 연구단 내에서 고민했던 질소화 반응의 기존 메커니즘에서 벗어나 돌파구를 만들 수 있었다”며 “새로운 금속 촉매를 설계하고 합성하여 성공적으로 적용시키는 모든 과정에 열정적으로 임해준 참여 학생들에게 깊이 감사한다”고 밝혔다. 또한“이번에 개발한 촉매반응의 확장연구를 통해 학문적인 진보는 물론 산업적인 면에서도 큰 기여할 수 있게 되기를 바란다”고 말했다.

◆ IBS 내 연구의 시너지가 돋보이는 연구다. 이론과 실험이 함께 연계될 경우의 장점은?

촉매반응은 여러 단계의 단일 단계 반응으로 이루어져 있어, 반응 도중 여러 중간체를 거치며 진행된다. 그러나 반응 중간체들의 불안정성 때문에 실험적으로는 관측 및 분리가 어려운 경우가 많다. 이때 컴퓨터 시뮬레이션을 통한 계산화학을 이용하면 반응 중간체의 구조를 확인 할 수 있고, 어떠한 반응 경로를 통해 진행되는지 합리적으로 예측할 수 있다. 이러한 이유 때문에 유기화학자들은 반응 메커니즘을 규명하기 위한 도구로 실험적 증거와 함께 이론화학을 이용한다.
이번 연구 또한 실험과 이론연구가 함께 수행되었기 때문에 진행될 수 있었다. 계산화학을 통해 분리할 수 없었던 반응 중간체인 금속-카보닐나이트렌의 존재를 확인하면서 가능한 반응 경로를 분석함으로써 원하는 경로만 반응을 촉진시킬 수 있는 새로운 이리듐 촉매를 디자인할 수 있었다.

◆ 이번 성과의 연구 배경과 차별점은?

탄소-질소 결합은 생리활성을 가지는 많은 유기화학물의 골격을 형성하는 가장 기본적인 결합 중 하나다. 특히 신약이나 신소재의 분자 구조에 매우 넓게 탄소-질소 결합이 존재한다. 따라서 효율적이고 선택적으로 질소원자를 도입하는 반응의 개발은 많은 유기화학자들이 지속적으로 추구하는 연구주제이다.
분자활성 촉매반응 연구단에서는 최근 질소화 반응의 메커니즘과 응용연구를 수행하고 있다. 특히, 탄소-질소 짝지음 반응 (C-N coupling) 과정에서도 탄소-수소 삽입반응 (C-H insertion)이 공통적으로 나이트렌 중간체를 통해 진행될 수 있고 조절이 가능함을 알게 되었다. 이 중간체를 탄소-수소 삽입반응에 적용할 경우, 기존과 다른 새로운 반응성을 보여주는 질소화 촉매반응을 개발할 수 있음을 알 수 있었다. 기존의 금속 촉매들은 금속-카보닐나이트렌을 형성할 수 있으나 불안정성이 커 탄소-수소 삽입 반응에 적용은 불가능했다. 이번 연구에서는 이리듐 촉매로 이 문제를 해결했다. 무엇보다 새로운 반응 경로를 예측하고 이를 통해 최적화된 촉매를 디자인하고 실험에 적용하는 일련의 과정을 모두 수행했다는데 큰 의의가 있다. 반응의 메커니즘을 규명하고 실제 촉매를 적용하는 두 가지 영역 모두에서 정체되어 있었던 연구문제에 돌파구를 마련했다고 생각한다.

※ 참고. 질소고리화합물, 락탐이란?

락탐의 정의 및 중요성 설명

설명
정의 고리형 화합물로 1개의 질소와 탄소들로 이루어져 있다. 탄소에 개수에 따라 3개일 경우 베타-락탐, 4개는 감마-락탐, 5개는 델타-락탐이라고 불린다.
기존 제조 방법과 문제점 탐은 아미노산을 반응물로 사용하는 고리화 반응을 통해 주로 합성되어왔다. 그러나 이 반응은 많은 양의 금속이나 산화제가 필요해 경제적이지 않고 부산물을 배출하여 환경 문제를 유발한다. 또한, 반응 기질이 한정되어 있고, 반응 도중 민감한 다른 작용기들이 보존되지 못하여 기존 방법으로는 다양한 락탐 합성이 어렵다.
효능과 중요성 락탐은 생리활성을 가지고 있는 많은 유기화합물의 기본 골격을 갖고 있다. 의학에서는 신약 개발, 화학에서는 소재나 재료 등 합성 화학에 중요한 중간체로 활용되고 있다.
예를 들어 인간이 최초로 발견한 페니실린은 베타 락탐으로 영국 옥스퍼드대학 부속 병원에서는 페니실린의 효능을 밝혀내 1945년 노벨 생리학상을 수상했다. 락탐 골격으로 이루어진 레비티라세탐은 뇌전증에, 제티아는 심장혈관 질환에 탁월한 효능을 보여 치료제로 사용되고 있다. 혈관형성을 억제하는 효능이 알려진 아자스파이렌 락탐 화합물은 자궁암 치료제로 응용되고 있다. (아래 그림 참고)
이처럼 락탐은 생리활성을 갖고 있어 실제 약으로 널리 쓰이고 있으며 신약 개발의 주요 원료로 활용되고 있다.


▲ 그림. 생리활성을 띠어 실제 약으로 쓰이고 있는 락탐 화합물과 효능

IBS 커뮤니케이션팀
고은경

1) 탄화수소(hydrocarbons, C-H)는 자연에 대량으로 존재하고 있으나 상온에서는 반응성이 낮아 원료물질로 활용하기가 매우 어려웠다. 많은 화학자들이 탄화수소의 반응성을 높이기 위해 다양한 촉매를 설계하고 고안하는데 주력해왔다. 탄화수소로부터 유기분자를 합성하는 촉매 반응은 전세계적으로 많은 투자와 연구가 이뤄지고 있다.

2) 미국과학진흥회(American Association for the Advanced of Science, AAAS)에서 발간하는 최고 권위의 학술지. 생물학, 물리학, 화학 등을 아우르는 기초과학 분야 연구 내용을 담고 있다.

3) 카보닐나이트렌의 전구체들이 열분해 혹은 광분해를 의해 아이소시아네이트(isocyanante)로 전환되는 반응

4) 계산화학: 이론화학의 문제를 컴퓨터를 활용해 다루는 화학의 한 분야. 분자 또는 원자에 대한 양자화학 및 분자동력학 등을 컴퓨터 시뮬레이션으로 구현해 연구한다. 계산화학은 전통적으로 실험화학의 결과를 검증하거나 관찰하는 역할이 주를 이루었다. 하지만 현재에는 기존 역할을 수행하면서 보다 계산화학의 영역을 확장해나가고 있다. 다양한 화학 반응과 현상에 이론적 근거를 제시하거나 기존 반응을 개선하거나 새로운 화학 반응과 촉매를 예측하는 등 주도적으로 역할을 수행하고 있다.

Center for Catalytic Hydrocarbon Functionalizations (분자활성 촉매반응 연구단)

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    최종수정일 2018-06-14 22:11