그간 정체되어 있던 패혈증 치료에 새로운 토대가 마련됐다. 기초과학연구원 혈관연구단(단장 고규영) 연구진은 패혈증 악화 진행 과정을 규명하고 치료제 개발에 필요한 표적 단백질을 발견하는데 성공했다. 이번 연구 결과는 중개의학계 최고 권위 저널인 사이언스 중개 의학(Science Translational Medicine)에 게재되었다.

매년 전 세계 1천 9백만 명 이상을 사망으로 몰고 가는 패혈증은 치사율이 매우 높은 질병이다. 패혈증의 발병 원인은 매우 복잡하고 다양하며 증상도 개인마다 천차만별이기 때문에 표적 치료제 개발이 매우 어려웠다. 지난 20년 간 패혈증 관련 연구는 답보 상태나 다름없었다. 패혈증 치료제 개발은 주로 면역 반응을 억제하거나 혈액 응고를 저해하는 방향으로 이뤄져 왔다. 근본적인 처방보다는 증상을 완화하는 치료가 최선이었다. 더구나 지금까지 개발된 치료 약물 후보들은 임상 효능이 미비해 현재 전 세계적으로 허가된 표적 치료제는 전무한 상황이다.

▲ 패혈증에의해 붕괴된 혈관과 앱타에 의해 정상화된 혈관

패혈증 환자의 주요 사망 원인은 폐와 신장 등 주요 장기의 혈관 장벽 붕괴에서 기인한 것으로 밝혀지고 있다. 혈관이 손상되면서 혈액과 염증세포 등이 조직으로 새어나가 주변 장기에 심각한 손상이 가해지고 장기 기능까지 저하되는 것이다. 문제는 혈액 누출로 인한 증상들을 예방하거나 회복할 수 있는 치료법을 개발하지 못했다는데 있다.

혈관연구단 연구진은 혈관내피세포의 손상과 파괴로 인한 혈액 누출이 패혈증을 악화시키는 핵심 원인임을 확인하고 혈관내피세포의 항상성을 조절하는 인자들의 역할을 집중적으로 살펴보았다.

혈관 내 항상성에 관여하는 TIE2 수용체는 미세혈관을 안정화하고 보호한다. 반면 ANG2 단백질은 TIE2 수용체에 특이하게 결합해 혈관을 불안정하게 만들고 누출을 유발한다. 연구진은 ANG2 단백질 작용을 억제하면서 TIE2 수용체를 활성화하면 혈관 강화 과정을 통해 혈액 누출을 막을 수 있을 것이라 예상하고 연구진이 개발한 신개념의 실험적인 앱타 항체를 실험에 사용했다.

앱타는 표적물질인 ANG2 단백질에 결합해 혈관 손상을 예방할 뿐만 아니라 ANG2 단백질을 결집시켜 TIE2 수용체를 활성화하는 독특한 이중 기능을 지녔다. 마치 적을 친구로 만드는 것처럼 ANG2 단백질의 역기능을 순기능으로 바꾸는 셈이다. 다만 아직 실험적인 항체이기 때문에 임상적용을 위해서는 보다 많은 개발 단계가 필요하다.

▲ 패혈증에 의한 혈관 염증 반응 시 앱타 작용 모식도

연구진은 패혈증에 걸린 실험 동물에 앱타를 적용해 실험을 진행한 결과, 조치를 취하지 않은 경우 80시간 내 모두 동물이 폐사한 것과 비교해 앱타를 투여한 경우 30% 이상이 생존함을 확인했다. 폐와 신장에서 일어나는 혈액누출, 혈관손상, 염증반응, 부종 등이 감소하며 생존율이 현저하게 증가하는 것이다. 특히 앱타와 항생제를 함께 투여할 경우, 실험동물의 생존율이 약 70%까지 증가함을 확인했다.

▲ 앱타 항체에 의해 폐 부종이 감소함을 보여주는 마이크로 CT 사진

이번 연구를 이끈 고규영 단장은 “이번 연구는 탄탄한 기초연구가 난제의 패혈증 연구와 치료방향에 도움을 줄 수 있는 사례”라며 “메르스, 에볼라 등 신종 바이러스 감염과 각종 박테리아 감염 등에 의해 필연적으로 발생하는 패혈증 치료에 혈관 Tie2 활성제가 추가 선택치료 약물로 사용되기를 희망한다”고 밝혔다.

▲ 고규영 단장(우)과 이승준 연구원(좌)

▲ 한상열 혈관연구단 연구위원

대외협력실 고은경