자폐성 장애는 사회적 의사소통이 결여되는 한편, 제한되고 반복된 행동양상이라는 두 가지 핵심 증상을 보인다. 미국에서 자폐성 장애아의 비율은 68명 중 1명(약 1.5%)으로 매우 높게 나타나며, 유병율은 지속적으로 증가하고 있다.
자폐성 장애의 발생원인은 단순하지 않다. 단일 돌연변이나 환경요인이 자폐성 장애를 유발하는 것이 아니라 다양한 유전적 요소와 환경적 요소에 의해 자폐성 장애가 발생하는 것으로 여겨진다. 자폐성 장애가 발생하는 메커니즘도 분명하지는 않으나 최근 연구결과 시냅스가 지나치게 활성화되거나 억제될 경우 자폐 증상이 나타난다는 보고가 있다. 시냅스는 서로 다른 두 신경세포 사이의 미세한 틈으로 이 곳에서의 생리화학적 작용을 통해 다양한 신경 전달이 일어난다.

시냅스 뇌질환 연구단은 자폐의 발병 과정을 연구하기 위해 실험대상 생쥐로부터 IRSp53(Insulin Receptor Substrate protein of 53 kDa) 단백질을 결손시킨 후 분석하였다.
IRSp53 단백질은 흥분성 시냅스에 매우 많은 양이 존재하는데, 자폐성 장애를 지닌 사람들 상당수는 IRSp53 유전자에 돌연변이가 있는 것으로 알려졌다. 연구진의 예상대로 IRSp53 결손 생쥐는 자폐성 장애의 핵심 증상 중 하나인 사회성 결여를 나타냈다.
IRSp53 결손 생쥐는 정상적인 생쥐와 달리, 다른 생쥐와 잘 어울리지 않으려 한다. 정상생쥐들이 있는 방에서 시간을 거의 보내지 않으며 생쥐가 상대방을 구분하는 방법인 직접 코를 대고 냄새를 맡는 행동 역시 별로 하지 않는다. 이들 IRSp53 결손 생쥐의 해마(hippocampus)에서 시냅스의 전기신호를 측정한 결과 NMDA 수용체(NMDAR)의 기능이 비정상적으로 활성화되어 있었다. NMDAR은 흥분성 시냅스에서 중요한 역할을 하는 신경전달물질인 글루탐산과 결합하는 수용체 중 하나다.
연구진은 IRSp53 결손 생쥐에 NMDAR의 기능을 저하시키는 약물인 메만틴(memantine)을 투여했다. 그러자 피험체 생쥐는 사회성이 정상 수준으로 회복되었다. 연구진은 NMDA 기능을 정상화한 것이 자폐증상의 감소와 직접적인 관련이 있는지 알아보기 위해 MPEP도 투여해 보았다. MPEP는 NMDAR에 직접 작용하는 메만틴과 달리 또 다른 글루탐산 수용체인 mGluR을 통해 간접적으로 NMDAR의 활성을 저해한다. MPEP를 사용했을 때도 동일한 결과를 얻음으로써 NMDAR 활성이 자폐성 장애와 관련이 있음을 재차 확인했다.
IRSp53 결손 생쥐에서 NMDAR의 과도한 활성은 NMDAR이 적절한 시기에 시냅스에서 제거되지 않아 시냅스에 NMDAR이 축적되기 때문인 것으로 보인다. IRSp53은 NMDAR와 직접 결합하지 않는 대신 시냅스 구조를 유지하는 데 필요한 세포골격 조절 단백질들(Cofilin, Eps8 등)과 직접 연결되어 있다. 그런데 IRSp53이 시냅스에서 결핍되면 시냅스 내의 액틴 세포골격이 “딱딱”해지면서 NMDAR의 유동성이 감소하여 NMDAR 시냅스에 축적되고, 이로 인해 과도해진 NMDAR 활성이 뇌기능의 이상을 유발하는 것이다.
본 연구는 NMDR의 과도한 활성이 사회성 결여로 이어짐을 보고하고 있는데, 이는 연구진이 2012년 <네이처>에 보고한 결과와 일맥상통한다. 당시 연구에서는 시냅스 단백질 Shank2가 결손된 생쥐에서 자폐성 장애의 핵심 증상인 사회성 결여와 반복행동이 나타났을 뿐만 아니라 NMDAR의 활성이 감소되어 있음을 보고했다. 종합하면 이러한 연구들은 NMDAR의 활성이 정상범위에 있을 때 사회성을 비롯한 뇌 기능이 정상적으로 일어나고, NMDAR의 활성이 지나치거나 모자랄 때 사회성 결핍 등이 일어날 수 있으며, 사회성을 회복시키기 위하여 NMAR의 기능을 정상 범위로 되돌리는 것이 중요함을 시사한다.

발표논문
Eunjoon Kim et al., “Social deficits in IRSp53 mutant mice improved by NMDAR and mGluR5 suppression”, Nature Neuroscience, Vol. 18, pp. 435-443, (2015)