알츠하이머 치매의 조기 진단을 위한 뇌 속 반응성 별세포를 영상화하는 길이 열렸다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 세브란스병원(원장 하종원) 핵의학과 윤미진 교수, 한국과학기술연구원(KIST, 원장 윤석진) 뇌과학연구소 류훈 책임연구원 연구팀과 함께 알츠하이머 치매 뇌에서 나타나는 반응성 별세포와 이로 인한 신경세포 대사 저하를 영상화하는 데 성공하고, 그 기전을 밝혔다.

노인성 치매의 대표적인 원인 중 하나인 알츠하이머 치매는 뇌 염증반응을 동반하는 것으로 잘 알려져 있다. 뇌 염증반응이 일어날 때, 가장 먼저 나타나는 현상 중 하나는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포인 별세포(Astrocyte)의 크기와 기능이 변하는 반응성 별세포화(Reactive astrogliosis)¹⁾다.

인지 및 사회성 연구단은 지난 연구에서 반응성 별세포가 마오비(MAO-B) 효소²⁾를 발현해 푸트레신(Putrescine)으로부터 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)를 생성하여 기억력 감퇴를 일으킴을 보고했다. 최근에는 별세포 내 요소를 생성하는 요소회로의 존재를 확인하고, 활성화된 요소회로가 치매를 촉진함을 규명했다.

그러나 반응성 별세포의 이러한 임상적 중요성에도 불구하고, 임상 수준에서 유의미하게 이 세포를 영상화하여 관찰 및 진단할 수 있는 뇌신경 이미징 기술은 아직 개발되지 않았다.

연구진은 탄소11-아세트산(¹¹C-acetate)과 불소18-플루오로데옥시글루코오스(¹⁸F-FDG)를 함께 활용한 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET) 영상으로 알츠하이머 환자에서의 반응성 별세포와 이에 의한 신경세포의 포도당 대사 저하를 영상화할 수 있음을 보여줬다. PET는 특정 물질에 선택적으로 결합하는 방사성의약품이 방출하는 양전자를 측정하여 인체의 생리․화학적, 기능적 3차원 영상을 보여주는 기술이다. ¹¹C-Acetate는 추적물질인 아세트산을 흡수하는 세포를 영상화하여 주로 암 진단에 사용됐으며, ¹⁸F-FDG는 포도당을 추적하여 뇌의 활성을 모터링하는 데 사용됐다.

연구진은 반응성 별세포 유도 동물 모델을 PET 영상 촬영을 통해 확인한 결과, 반응성 별세포화가 반응성 별세포의 아세트산 대사를 활성화시키고, 주변 신경세포의 포도당 대사 억제를 유도하는 것을 밝혔다. 또한, PET 영상과 함께 면역조직화학 및 전기생리학적 방법을 포함한 다각적인 분석으로, 아세트산이 반응성 별세포화를 촉진시켜 푸트레신 및 가바의 생성으로 유도, 치매를 유발함을 밝혔다.

흔히 ‘식초’로 잘 알려진 아세트산은 별세포의 에너지원으로 기능하는데, 별세포에서 특이적으로 발현하는 모노카복실산 수송체1(Monocarboxylate transporter 1, MCT1)에 의해 반응성 별세포에서 아세트산을 과도하게 흡수하여 반응성 별세포화를 더욱 촉진시켰다. 또한 아세트산이 독성물질인 아밀로이드 베타를 처리한 별세포에서 유도되는 반응성 별세포화와 요소회로 활성화, 그리고 이에 따른 푸트레신과 가바 생성을 촉진하는 것을 확인했다.

반대로, 반응성 별세포화를 억제하거나 MCT1의 발현을 억제했을 때 별세포의 아세트산 대사와 주변 신경세포의 포도당 대사가 정상적으로 회복됐다. 이러한 대사변화는 다양한 알츠하이머 동물 모델과 실제 알츠하이머 환자에게도 동일하게 발견됐으며, 대사변화가 심할수록 알츠하이머 환자의 인지기능도 크게 저하됐다.

지금까지 아밀로이드 베타는 치매의 주원인으로 알려졌다. 그러나 이를 표적으로 하는 PET 영상은 임상에서 환자를 진단하는 데 한계가 있었다. 또한, 아밀로이드 베타를 제거하는 것을 목표로 하는 치매 치료제는 현재까지 모두 실패했다.

이번 연구는 ¹¹C-Acetate와 ¹⁸F-FDG를 활용한 PET 영상이 반응성 별세포와 기능적으로 억제된 신경세포를 임상 수준에서 진단하는 데 활용될 수 있음을 밝혀 알츠하이머 치매의 조기 진단의 가능성을 보여줬다. 무엇보다, 아세트산과 MCT1 수송체에 의한 반응성 별세포화 촉진 기전을 밝힘으로써 새로운 치매 치료제의 표적을 제시했다.

남민호 KIST 선임연구원은 “이번 연구는 최근 치매의 핵심 원인으로 조명되고 있는 반응성 별세포를 환자 뇌에서 직접 가시화할 수 있음을 보여주어 학술적, 임상적 가치가 크다”고 밝혔다.

류 훈 KIST 책임연구원은 “아세트산이 별세포의 에너지원으로써 작용할 뿐만 아니라, 반응성 별세포화를 촉진할 수 있음을 밝혀 뇌질환에서 반응성 별세포화가 유도되는 새로운 기전을 제시했다”라고 전했다.

윤미진 세브란스병원 교수는 “반응성 별세포는 정상 상태와 달리 아세트산을 과다하게 흡수하는 대사 이상을 보였다”라며, “이렇게 흡수된 아세트산은 세포 내 염증 반응을 촉진하는데 중요한 역할을 한다는 것을 발견했다”라고 전했다.

이창준 IBS 단장은 “알츠하이머 동물 모델을 통해 아세트산의 이동통로가 되는 MCT1을 억제했을 때, 상당히 유의미한 회복이 나타남을 확인했다”며, “MCT1이 새로운 알츠하이머 치매 치료 타겟이 될 수 있을 것”이라고 전했다.

이 연구결과는 뇌과학 분야의 대표적인 학술지인 ‘브레인(Brain, IF=15.255)’에 4월 17일 온라인 게재됐다.

그림 설명

[그림 1] 반응성 별세포 동물 모델에서 PET 영상 촬영을 통해 관찰되는 11C-아세트산 흡수 증가와 ¹⁸F-FDG 흡수 감소
노란색으로 표시된 영역에서 반응성 별세포화를 유도했을 때, ¹¹C-아세트산 흡수가 증가(주황색)하고, ¹⁸F-FDG 흡수가 감소(파란색)하는 것을 확인했다. 이러한 변화는 마오비(MAO-B) 억제제(KDS2010)로 반응성 별세포화를 억제하거나(왼쪽), MCT1 유전자의 발현을 억제할 경우(오른쪽) 정상 수준으로 회복됐다.

[그림 2] 아밀로이드 베타에 의한 반응성 별세포화 및 가바 생성을 촉진시키는 아세트산
아밀로이드 베타에 의해 유도되는 반응성 별세포화와 가바 생성이 아세트산에 의해 더욱 촉진되는 것을 확인했다. 별세포에 아밀로이드 베타 처리(5일) 혹은 글루코스를 제외한 상태에서 아세트산을 함께 처리(1일) 한 뒤, 가바 측정 세포를 활용하여 전기생리학적인 방법인 스니퍼 패치 (sniffer patch)로 별세포에서 분비되는 가바의 양을 측정했다. 그 결과, 아밀로이드 베타를 처리한 실험군에서 가바 분비가 측정되었으며, 아세트산과 함께 처리한 실험군에서 유의미하게 높은 양의 가바가 분비되었음을 확인했다.

[그림 3] 알츠하이머 환자 뇌조직의 MCT1 및 GLUT3 변화
알츠하이머 환자의 사후 뇌조직 내 해마 부분에서 별세포 특이적인 MCT1 수송체 발현의 증가와 신경세포 특이적인 GLUT3 수송체 발현의 감소를 확인했다.

[그림 4] 알츠하이머 환자의 PET 영상 및 11C-아세트산 및 18F-FDG 흡수 변화에 따른 인지기능의 상관관계
알츠하이머 동물 모델의 결과와 유사하게 알츠하이머 환자 뇌의 다양한 부위에서 11C-아세트산 흡수 증가와 18F-FDG 흡수 감소가 관찰됐다(왼쪽 사진의 붉은 원 부분). 이 변화는 환자의 인지기능(MMSE 인지기능 검사 기준) 저하와 강력한 상관관계를 갖는다.

[그림 5] 알츠하이머에서 아세트산의 이상 과다흡수를 통해 촉진되는 반응성 별세포화와 이에 의한 신경세포 대사 및 기능 저하 기전
정상적인 뇌에서 MCT1을 통해 별세포로 흡수되는 아세트산은 신경세포의 포도당(글루코스) 대사를 돕는다. 그러나 알츠하이머 뇌에서 나타나는 아세트산의 이상 과다흡수는 반응성 별세포화를 촉진시키며, 이를 통해 가바와 과산화수소(H₂O₂) 과도하게 생성된다. 이렇게 과량 생성된 가바는 신경세포의 포도당 대사와 기능을 저하시키고, 과산화수소(H₂O₂)는 신경세포 사멸을 유도한다.

1) 반응성 별세포화(Reactive astrogliosis) : 별세포(Astrocyte)는 평소 뇌의 항상성을 유지하는 역할을 하지만, 치매를 포함한 뇌질환에서 별세포의 수와 크기가 증가하고 다양한 기능적 변화를 동반한다고 알려져 있다. 이렇게 변화된 별세포의 상태를 ‘반응성 별세포’라고 한다.

2) 모노아민 산화효소 B(Monoamine Oxidase B, MAO-B) : 세포 내 미토콘드리아에 존재하는 단백질로, 모노아민의 분해를 촉진하는 효소로, 신경계의 신경전달물질 등의 대사에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 뇌세포 중 주로 별세포에 발현한다고 알려져 있으며, 반응성 별세포에서 그 활성이 증가되어 있다.