기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 혈관 연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수)과 박도영 박사가 망막 내 혈관 주위세포의 소실이 당뇨 망막병증¹⁾을 악화시키는 주요 원인임을 밝혔다. 혈관 주위세포가 망막 환경에 끼치는 영향을 분석한 이번 연구는 당뇨 망막병증의 새로운 치료제 개발의 토대가 될 것으로 전망된다.

당뇨병의 3대 합병증 중 하나인 당뇨 망막병증은 성인 실명의 주된 원인으로 꼽힌다. 통증이 없고 시력이 서서히 떨어져 병변이 진행돼도 환자가 자각하는 경우가 드물다. 발병 초기 혈관 주위세포의 소실이 가장 먼저 발견되는 현상이지만 이 현상이 미세혈관에 어떤 변화를 일으키는지는 밝혀진 바가 없었다.

연구진은 당뇨 망막병증을 비롯한 다양한 망막 혈관 질환에서 혈액-망막 장벽(Blood-retinal barrier)²⁾의 파괴가 관찰된다는 점에 주목했다. 망막을 지키는 차단로인 혈액-망막 장벽을 조절하는 혈관 주위세포의 기능을 새롭게 밝히고, 두 관계를 규명한다면 새로운 연구결과로 이어질 것으로 예상했다.

첫 번째 실험은 정상 망막 혈관의 대조군과 혈관 주위세포가 정상적으로 유착되지 않는 망막 혈관을 지닌 실험군으로 나뉘어 진행되었다. 실험군 동물모델에서는 혈액-망막 장벽 파괴로 인해 망막 혈관의 누출, 유리체 출혈, 시각기능 상실 등 당뇨 망막병증에서 나타나는 다양한 병변이 재현되었다.

실험 결과, 연구진은 혈관 주위세포가 혈관 내피세포로부터 떨어져 나오면 혈관 안정성이 무너지면서 악순환의 고리가 형성됨을 확인했다. 먼저, 혈관 주위세포가 소실되면 혈관 안정화에 중요하다고 알려진 TIE2 수용체³⁾ 발현이 감소한다. 이후, 혈관을 불안정하게 만드는 ANG2 단백질⁴⁾등의 발현을 촉진하는 FOXO1 인자⁵⁾의 활성이 증가하며 혈액-망막 장벽의 파괴가 점차 심해지는 것을 관찰했다.

두 번째 실험은 성체 동물모델을 대상으로 진행되었다. 안정화된 망막혈관에서 혈관주위세포를 선택적으로 소멸시켜 실험군을 만들고 혈관을 불안정하게 만드는 혈관내피성장인자(VEGF-A)⁶⁾를 주입했다. 연구진은 실험군의 망막혈관 구조가 정상처럼 보이지만 앞선 실험과 마찬가지로 혈액-망막 장벽 파괴가 촉진된다는 것을 확인했다. 망막 혈관이 혈관 주위세포가 소실되면서 정상 혈관에 비해 외부 자극에 크게 반응하는 환경으로 바뀌었기 때문이다.

연구진은 이번 연구로 혈관 주위세포가 혈액-망막 장벽을 조절할 뿐만 아니라 망막 내 혈관 안정화에 다양한 역할을 수행함을 발견했다. 망막 질환의 발병 기전이 더 자세하게 규명된 만큼 혈관 주위세포와 망막 혈관의 상호작용을 회복시키는 방법을 활용한다면 보다 근본적인 치료법이 개발될 것으로 보인다.

고규영 단장은 "이번 연구로 혈관 주위세포의 소실이 당뇨망막병증에서의 미세 혈관 및 망막 손상을 촉진시킬 수 있음을 확인했다"며 "TIE2 수용체의 활성 혹은 ANG2 단백질의 억제 등의 방법이 당뇨망막병증의 새로운 치료법이 될 수 있음을 시사했다"고 밝혔다.

이번 연구결과는 세계적 학술지인 네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications, IF 11.329)⁷⁾'에 5월 16일 18시(한국시간) 게재됐다.

▲ [그림 1] 망막 혈관주위세포 소실로 파괴된 혈액-망막 장벽 망막혈관에서 정상적인 혈관 주위세포의 부착을 저해한 경우(오른쪽), 정상 생쥐와 달리 비정상적으로 굵고 불규칙한 모양의 혈관이 관찰되었다. 혈관 주위세포의 소실로 혈액-망막 장벽의 파괴된 망막은 저산소증, 염증세포의 침윤, 혈액 누출 및 출혈 및 시각기능 소실(망막 전위도의 반응 없음)을 보였다.

▲ [그림 2] 혈관 주위세포가 없는 망막혈관에서의 TIE2-FOXO1-ANG2 신호체계의 변화 혈관 주위세포가 없는 망막혈관은 정상 망막혈관과 달리 TIE2 수용체의 발현이 감소(왼쪽)하고, FOXO1 전사인자의 활성이 증가(가운데)하며 혈관을 불안정하게 만드는 ANG2 단백질의 생성이 증가(오른쪽)함을 확인할 수 있다.

▲ [그림 3] 혈관 주위세포가 소실되어 혈액-망막 장벽 파괴된 촉진된 현상 안정된 망막 혈관에서 선택적으로 혈관 주위세포가 소실될 경우, 정상 혈관에 비해 혈관내피성장인자(VEGF-A)에 의한 반응성이 증가한다. 그로 인해 혈관이 비정상적으로 성장하고 증식하면서 혈액-망막 장벽의 파괴가 촉진된다. 그 결과, 혈관을 불안정하게 만드는 ANG2 단백질의 발현이 증가하고 혈액 누출도 늘어난다. 맨 오른쪽의 실험군의 경우, 혈액-망막 장벽 파괴가 촉진되면서 보이는 현상들을 차례로 확인할 수 있다.

▲ [그림 4] TIE2 수용체 활성화로 혈액-망막 장벽 파괴 감소 혈액-망막 장벽이 파괴된 당뇨 망막병증 생쥐에게 TIE2 수용체를 활성화시키는 약물을 주입한 경우(오른쪽), 대조군에 비해 혈액 누출과 염증세포 침윤이 감소함을 확인했다.

▲ [그림 5] 혈관 주위세포에 의한 혈액-망막 장벽의 조절 혈관 주위세포의 혈액 망막-장벽을 조절하는 새로운 역할과 기전이 밝혀졌다. 연구진은 혈관 주위세포가 소실되면 망막 혈관의 환경이 악화되는 악순환에 빠짐을 확인했다. 혈관 주위세포가 소실되면 망막 혈관의 혈관 내피세포는 혈관내피성장인자에 대한 반응성이 증가하고, 혈관 안정화와 관련된 인자들의 발현이 달라진다. 혈관 안정화에 중요한 TIE2 수용체 발현이 감소하고 FOXO1 전사인자의 활성이 증가한다. FOXO1 전사인자는 혈관 불안정성과 관련된 ANG2, ESM1, VEGFR2 등의 단백질을 생성하는데, 이는 혈액-망막 장벽의 파괴를 촉진시킨다. 증가된 ANG2 단백질은 다시 TIE2 수용체의 활성을 억제하면서 혈액-망막 장벽을 파괴시키는 악순환의 고리를 형성한다.