발명의 배경과 필요성

기술의 배경과 문제점

• 주요 안구질환의 심각성: 전 세계적으로 수백만 명이 실명에 이르는 주요 원인으로 연령관련황반변성, 당뇨망막병증, 녹내장 등 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환이 지목되고 있습니다.

• 습성 황반변성: 비정상적인 신생 혈관에서 삼출물이 누출되어 황반 부종과 영구적인 시력 손상을 유발하며, 국내 유병률이 인구 1만 명당 37명에 달하는 심각한 질환입니다.

• 기존 치료의 한계: 현재 항-혈관내피세포성장인자(Anti-VEGF) 항체 주사가 주를 이루나, 이는 일시적인 효과에 그쳐 반복적인 치료가 필요하며, 장기적으로는 맥락막신생혈관 재발이나 망막 세포 변성과 같은 부작용을 유발할 수 있습니다.

• 근본적인 치료법 부재: 당뇨망막병증과 녹내장 역시 각각 망막의 미세순환 장애와 안압 상승으로 인해 발생하지만, 방수 유출 경로의 근본적인 이상을 해결하지 못하거나 수술 후 합병증 문제로 인해 완전한 치료법이 없는 실정입니다.

기술의 필요성

• 새로운 작용 기전의 필요성: 기존 치료제의 한계를 극복하고, 안구질환의 근본적인 원인인 비정상적 혈관신생을 효과적으로 제어할 수 있는 새로운 치료 패러다임이 요구됩니다.

• 이중 기능 치료제 개발: Ang2의 기능을 억제함과 동시에 Tie2 수용체를 활성화하여 혈관을 정상화시키는 이중 작용(dual function)을 통해, 기존 치료법보다 우수한 효과와 낮은 부작용을 기대할 수 있습니다.

• 다양한 안구질환에 대한 포괄적 접근: 황반변성, 당뇨망막병증, 녹내장 등 여러 안구질환의 공통된 발병 기전에 작용함으로써, 다양한 질환에 적용 가능한 범용 치료제 개발이 필요합니다.

구현 방법

기술의 원리

• 이중 작용 메커니즘: 본 발명의 항 Ang2 항체는 신생혈관형성을 유도하는 Ang2에 특이적으로 결합하여 그 기능을 저해합니다.

• Tie2 수용체 활성화: 동시에, 기존 항체와 달리 Ang2와 Tie2 수용체의 결합을 방해하지 않고 복합체(항체/Ang2/Tie2)를 형성하여, 혈관 안정화에 기여하는 Tie2 수용체를 활성화시킵니다.

• 혈관 정상화 유도: 이러한 이중 작용을 통해 비정상적인 혈관신생을 억제하고, 혈관의 구조적·기능적 정상화를 유도하여 다양한 안구질환을 근본적으로 치료하는 효과를 가집니다.

구체적인 구현 방법

1. 항체 구성: 중쇄 상보성 결정 부위(CDR)로 CDR-H1(서열번호 1), CDR-H2(서열번호 2), CDR-H3(서열번호 3)를 포함합니다.

2. 경쇄 구성: 경쇄 상보성 결정 부위(CDR)로 CDR-L1(서열번호 4), CDR-L2(서열번호 5), CDR-L3(서열번호 6)를 포함합니다.

3. 가변 영역: 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)과 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하여 Ang2에 대한 높은 특이성과 결합력을 가집니다.

기술의 장점

• 뛰어난 치료 효과: 동물 모델 실험 결과, 황반변성 모델에서 혈관누출 및 맥락막 신생혈관을 유의미하게 억제했으며, 이는 기존 치료제와 유사한 수준의 즉각적인 효과입니다.

• 근본적 치료 가능성 제시: 기존 치료제의 부작용인 맥락막 무혈관 부위 증가와 달리, 본 항체는 해당 부위의 크기를 감소시켜 저산소증 및 산화 스트레스를 줄이고, 재발을 근본적으로 억제할 가능성을 입증했습니다.

• 광범위한 적용: 당뇨망막병증 모델에서는 혈관누출 개선 및 대식세포 침윤 억제 효과를, 녹내장 모델에서는 쉴렘관 항상성 향상 및 안압 하강 효과를 확인하여 다양한 안구질환 치료제로의 확장 가능성을 보였습니다.

실험 및 결과

실험의 목적

본 연구의 목적은 Ang2에 특이적으로 결합하고 Tie2 수용체를 활성화시키는 새로운 항 Ang2 항체가 주요 안구질환인 황반변성, 당뇨망막병증, 녹내장에서 실제 치료 효과를 나타내는지 동물 모델을 통해 검증하는 것입니다.

실험 방법 및 과정

1. 습성황반변성 모델: 마우스의 망막에 레이저를 조사하여 맥락막신생혈관 병변을 유발했습니다. 그 후, 항 Ang2 항체, 위약, 기존 치료제(항-VEGF)를 각각 투여하여 혈관누출 및 신생혈관 부피 변화를 비교 분석했습니다.

2. 당뇨망막병증 모델: 유전자 조작 마우스에서 혈관주위세포를 사멸시키고, 안구 내에 혈관내피성장인자(VEGF)를 주입하여 당뇨망막병증과 유사한 혈관 병증을 유발했습니다. 이후 항 Ang2 항체를 투여하여 혈관누출 및 대식세포 침윤 억제 효과를 관찰했습니다.

3. 녹내장 모델: 유전자 조작을 통해 Ang-Tie2 신호를 저해하여 쉴렘관 형성 억제 및 안압 상승을 유도한 녹내장 모델 마우스를 제작했습니다. 항 Ang2 항체를 주사한 후 안압 변화와 쉴렘관의 상태를 확인했습니다.

실험 결과

각 동물 모델에서 항 Ang2 항체는 다음과 같이 유의미한 치료 효과를 보였습니다.

활용 방안 및 기대효과

활용 방안

• 신약 개발: 황반변성, 당뇨망막병증, 녹내장을 포함한 다양한 혈관신생 관련 안구질환의 예방 및 치료를 위한 혁신 신약(First-in-class)으로 개발할 수 있습니다.

• 병용 요법: 기존 항-VEGF 치료제와 병용 투여하여 치료 효과를 극대화하거나, 기존 치료에 반응하지 않는 환자를 위한 대안 치료제로 활용될 수 있습니다.

• 플랫폼 기술 확장: 본 항체의 이중 작용 기전은 안구질환 외에도 암, 패혈증 등 혈관 이상과 관련된 다른 질병의 치료제 개발을 위한 플랫폼 기술로 확장될 수 있습니다.

기대효과

• 경제적 효과: 난치성 안구질환에 대한 새로운 치료 옵션을 제공함으로써 높은 시장 가치를 창출하고, 글로벌 제약 시장에서의 기술 경쟁력을 확보할 수 있습니다.

• 사회적 효과: 반복적인 병원 방문과 치료 비용 부담을 줄여 환자의 삶의 질을 개선하고, 실명으로 인한 사회적 비용을 절감하는 데 기여할 수 있습니다.

• 기술적 파급 효과: Ang2-Tie2 신호 조절을 통한 혈관 정상화라는 새로운 접근법은 향후 관련 연구 및 신약 개발에 중요한 과학적 기반을 제공할 것입니다.

시장 동향

시장 규모 및 성장 전망

황반변성 치료제 시장은 전 세계적인 고령화와 유병률 증가에 따라 빠르게 성장하고 있습니다. 2023년 글로벌 시장 규모는 약 106억 5,000만 달러에 달했으며, 연평균 성장률(CAGR) 8.8% 이상으로 성장하여 2032년에는 더욱 큰 규모에 이를 것으로 전망됩니다. (출처) 국내 시장 또한 빠르게 성장하여 2022년 1263억 원 규모를 기록했습니다. (출처) 당뇨 환자 증가로 인해 당뇨망막병증 시장도 2029년 86억 달러 규모로 성장이 예상되는 등, 안구질환 치료제 시장의 전반적인 성장 잠재력은 매우 높습니다.

주요 플레이어 및 경쟁 환경

현재 황반변성 치료제 시장은 소수의 블록버스터 의약품이 주도하고 있으나, 특허 만료와 신약 출시로 인해 경쟁 구도가 빠르게 변화하고 있습니다.

산업 동인 및 기회 요인

1. 신약 개발 패러다임 변화: 기존 Anti-VEGF 치료제의 한계를 극복하기 위해 투약 간격 연장, 새로운 작용 기전, 다중 타겟 치료제 개발이 활발히 진행되고 있습니다. 본 발명의 Ang2/Tie2 이중 타겟 기술은 이러한 트렌드에 완벽하게 부합합니다.

2. 투여 경로 다양화: 잦은 안구 주사에 대한 환자 부담을 줄이기 위한 경구제, 점안제 등 비침습적 투여 방식에 대한 수요가 높아, 제형 변경을 통해 추가적인 시장 기회를 모색할 수 있습니다.

3. 차세대 치료법 등장: 1회 투여로 장기간 효과를 유지하는 유전자 치료제 및 줄기세포 치료제 연구가 활발해지면서, 혁신 기술에 대한 시장의 기대가 매우 높은 상황입니다.