발명의 배경과 필요성

기술의 배경과 문제점

• 비정상적인 혈관신생은 암, 안구 질환(당뇨성 황반부종, 습성 노인성 황반변성), 염증 질환 등 다양한 질병의 주요 원인입니다.

• 특히 암 혈관은 구조적으로 불완전하여 저산소증을 유발하고 암의 성장 및 전이를 촉진하며, 항암 약물 전달을 방해합니다.

• 기존의 안지오포이에틴-2(Ang2) 항체는 Ang2와 Tie2 수용체의 결합을 저해하는 기능만으로는 임상에서 미비한 항암 효능을 보였습니다.

• Tie2 수용체를 직접 활성화하는 다른 재조합 단백질들은 짧은 반감기와 물리화학적 불안정성의 문제가 있으며, 저분자 화합물은 다른 수용체까지 활성화시키는 비특이성 문제를 가집니다.

기술의 필요성

• 비정상적인 혈관을 구조 및 기능적으로 안정된 혈관으로 회복시킬 수 있는 근본적인 치료제 개발이 시급합니다.

• 혈관 불안정화를 유발하는 Ang2를 효과적으로 중화하는 동시에 혈관 안정화 신호를 전달하는 Tie2 수용체를 직접 활성화시키는 이중 기능(dual-function)을 가진 새로운 항체 기술이 필요합니다.

구현 방법

기술의 원리

• 본 발명의 항-Ang2 항체는 혈관 불안정화를 유발하는 안지오포이에틴-2(Ang2)에 특이적으로 결합하여 그 기능을 중화시킵니다.

• 동시에, Ang2-항체 복합체는 Tie2 수용체의 집단화(clustering)를 유도하여 수용체를 활성화시키고 혈관 안정화 신호를 촉진합니다.

• 이러한 이중 기능을 통해 비정상적이고 병리적인 혈관을 정상화시켜 혈관 누출을 막고, 암 및 안구 질환 등에서 치료 효능을 나타냅니다.

구체적인 구현 방법

1. 인간 Ang2를 마우스에 주입하여 면역 반응을 유도하고, Tie2 활성화 능력이 우수한 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주(2C8, 4B9 등)를 선별합니다.

2. 선별된 마우스 항체의 상보성 결정 영역(CDR)을 인간 항체 프레임워크에 이식하는 인간화 과정을 거쳐 면역원성을 최소화합니다.

3. 최종적으로 인간화된 항-Ang2 항체는 인간 Ang2의 특정 아미노산 서열(서열번호 115, 116 또는 117)에 결합하는 특성을 가집니다.

4. 인간화 항체를 코딩하는 핵산을 재조합 발현 벡터에 삽입하고, 이를 동물세포(CHO 세포 등)와 같은 숙주세포에서 배양하여 대량 생산합니다.

기술의 장점

• 세계 최초 이중 기능: Ang2 중화와 Tie2 활성화를 동시에 수행하여 기존 치료제의 한계를 극복하고 보다 근본적인 혈관 정상화를 유도합니다.

• 강력한 혈관 누출 억제: 염증 유발 인자(TNF-a)에 의해 유도된 혈관 투과성을 효과적으로 억제하여 부종 및 염증 관련 질환에 적용 가능합니다.

• 광범위한 적용 가능성: 암, 습성 노인성 황반변성, 당뇨성 황반부종 등 다양한 비정상적 혈관 형성 관련 질환의 치료제로 개발될 잠재력이 높습니다.

• 항암 시너지 효과: 종양 혈관을 정상화시켜 항암제의 종양 내 전달률을 높여 기존 화학요법과의 병용 투여 시 시너지 효과를 기대할 수 있습니다.

실험 및 결과

실험의 목적

본 연구의 목적은 개발된 인간화 항-Ang2 항체(2C8H11, 4B9H11)의 생물학적 특성과 치료 효능을 종합적으로 검증하는 것입니다. 시험관 내(in vitro) 실험을 통해 Tie2 수용체 활성화 및 혈관 투과성 억제 효과를 확인하고, 생체 내(in vivo) 동물 모델에서 종양 성장 억제, 혈관 정상화, 그리고 안구 내 맥락막혈관신생(CNV) 억제 효과를 평가하여 치료제로서의 개발 가능성을 입증하고자 하였습니다.

실험 방법 및 과정

1. In Vitro 활성 평가: 인간 제대정맥 내피세포(HUVEC)를 이용하여 항체의 Tie2 하위 신호전달 분자인 Akt 및 Tie2 자체의 인산화(활성화) 유도 능력을 Western blotting으로 분석하였습니다. 또한 면역형광법을 통해 Tie2 수용체 집단화 및 FOXO1 전위 현상을 관찰하고, Transwell assay로 혈관 투과성 억제능을 평가했습니다.

2. In Vivo 종양 모델 효능 평가: Lewis Lung Carcinoma(LLC) 세포를 C57BL/6 마우스에 피하 이식하여 종양 모델을 제작했습니다. 2C8H11 항체를 단독 또는 항암제(Cisplatin)와 병용 투여한 후, 시간에 따른 종양 크기 변화를 측정하였습니다. 또한 종양 조직을 적출하여 면역형광 염색을 통해 혈관 밀도, 혈관주위세포 부착, 혈관 관류, 저산소증 상태 및 항암제 전달률을 분석했습니다.

3. In Vivo 안질환 모델 효능 평가: 마우스의 망막에 레이저를 조사하여 맥락막혈관신생(CNV)을 유도하는 모델을 사용했습니다. 2C8H11 항체를 유리체 내 또는 피하 주사한 후, 안저 촬영 및 OCT 혈관조영술을 통해 CNV 부피 변화, 혈관 누출 억제 효과, 맥락막모세혈관 재생 여부를 평가했습니다.

실험 결과

실험 결과, 본 발명의 인간화 항-Ang2 항체(특히 2C8H11)는 시험관 내 실험과 동물 모델 모두에서 혈관을 정상화하고 질병을 억제하는 유의미한 치료 효과를 보였습니다. 종양 모델에서의 주요 결과는 아래 표와 같습니다.

또한, 안질환 모델에서도 2C8H11 항체는 기존 치료제인 VEGF-Trap과 유사한 수준으로 CNV 퇴행(65.3%) 및 혈관 누출(38.3%)을 억제했으며, VEGF-Trap과 달리 맥락막모세혈관의 재생을 촉진하는 우수한 효과를 보였습니다. 종합적으로, 2C8H11 항체는 혈관 정상화를 통해 다양한 질환에서 치료적 잠재력을 가짐을 입증하였습니다.

활용 방안 및 기대효과

활용 방안

• 암 치료용 약학 조성물: 다양한 고형암 및 혈액암에 대한 단독 치료제 또는 기존 화학요법(Cisplatin 등) 및 표적항암제(항-VEGF 제제 등)와의 병용 요법으로 활용될 수 있습니다.

• 안 질환 치료용 약학 조성물: 습성 노인성 황반변성(wAMD), 당뇨성 황반부종(DME), 당뇨망막병증(DR) 등 주요 실명 유발 망막 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있습니다.

• 진단용 조성물: 비정상적인 Ang2 발현 및 Tie2 조절 장애와 관련된 질병의 진단을 위한 조성물로 활용 가능합니다.

기대효과

• 새로운 치료 패러다임 제시: 기존 치료제의 한계를 극복하는 혁신적인 이중 기능 항체 치료제를 제공하여, 혈관 관련 질환 치료의 새로운 가능성을 엽니다.

• 치료 효과 증대: 혈관 정상화를 통해 암 치료 시 항암제의 효과를 높이고, 안과 질환에서는 혈관 재생을 촉진하여 보다 근본적인 치료 효과를 기대할 수 있습니다.

• 사회적·경제적 비용 절감: 암 및 주요 실명 유발 질환 환자들의 치료 효과를 개선하고 삶의 질을 향상시켜 관련 사회적, 경제적 부담을 줄이는 데 기여할 수 있습니다.

시장 동향

시장 규모 및 성장 전망

고령화 및 디지털 기기 사용 증가로 안질환 환자 수가 급증함에 따라 관련 치료제 시장은 높은 성장세를 보이고 있습니다. 글로벌 안질환 치료제 시장은 2021년 335억 달러(약 44조 원)에서 2030년 656억 달러(약 87조 원) 규모로 연평균 7.7% 성장할 것으로 전망됩니다.

• 황반변성 치료제 시장: 2023년 67.71억 달러에서 2032년 109.06억 달러로 연평균 5.44% 성장할 것으로 예상됩니다.

• 당뇨망막병증 치료제 시장: 2019년 36억 달러에서 2029년 86억 달러로 연평균 9.1%의 높은 성장률이 전망됩니다.

• 이중특이항체 의약품 시장: 본 기술이 속한 이중특이항체 시장은 2030년 약 90억 달러(약 13조 원)에 이를 것으로 예측되며, 연평균 34%의 폭발적인 성장이 기대됩니다. (출처: MEDRIC, monews 등)

주요 플레이어 및 경쟁 환경

현재 황반변성 치료제 시장은 리제네론과 바이엘이 개발한 항-VEGF 치료제 '아일리아(Eylea)'가 시장을 주도하고 있습니다. 하지만 최근 본 기술과 같이 VEGF와 Ang-2를 동시에 표적하는 로슈의 이중항체 '바비스모(Vabysmo)'가 출시되어 빠르게 시장 점유율을 높여가고 있으며, 아일리아의 특허 만료가 임박함에 따라 다수의 국내외 기업들이 바이오시밀러 개발에 뛰어들어 경쟁이 심화되고 있습니다.

산업 동인 및 기회 요인

1. 높은 미충족 의료 수요(Unmet Needs): 기존 항-VEGF 치료제에 반응하지 않거나 불충분한 반응을 보이는 환자 비율이 약 40%에 달하며, 잦은 안구 주사로 인한 환자의 낮은 치료 순응도는 새로운 치료 옵션에 대한 강력한 수요를 창출하고 있습니다. (출처: Curacle)

2. 차세대 기술의 부상: 본 기술과 같은 이중특이항체는 단일 표적 치료제보다 강력한 효과, 투여 간격 연장 등의 장점을 바탕으로 시장의 판도를 바꿀 '게임 체인저'로 주목받고 있습니다.

3. 치료 패러다임 변화: 단순히 혈관 신생을 억제하는 것을 넘어, '혈관 정상화'라는 새로운 개념을 통해 질병의 근본 원인에 접근하려는 연구 개발 트렌드는 본 기술의 가치를 더욱 높여주고 있습니다.