N-아실 인돌 유도체의 아민화 방법

발명의 배경과 필요성

기술의 배경과 문제점

• 7-아미노인돌은 항암제, 음이온 수용체 등 다양한 바이오활성 화합물의 핵심 원료로 사용됩니다.

• 기존에 C-7 자리에 아미드기를 도입하는 방법들은 복잡한 단계를 거치는 문제가 있었습니다.

• 간단하고 온화한 조건에서 반응을 진행시키기 위한 연구가 계속되었으나, 아직 만족할 만한 결과를 얻지 못했습니다.

기술의 필요성

• 위치선택적으로 인돌 유도체의 C-7 자리에 아민화하는 방법에 대한 연구가 거의 없는 실정이었습니다.

• 따라서 인돌 유도체의 C-7 자리에 선택적으로 아미드 작용기를 도입하는 간단하고 효율적인 방법 개발이 시급히 요구되었습니다.

구현 방법

기술의 원리

• 전이금속 촉매와 은 촉매 존재 하에 N-아실 인돌 유도체와 아지드 화합물을 반응시키는 것을 핵심 원리로 합니다.

• 이 반응을 통해 위치선택적으로 C-7 자리에 아미드 작용기가 도입된 N-아실 인돌 유도체를 제조합니다.

구체적인 구현 방법

1. 촉매: 이리듐(Ir) 촉매(예: IrCp*(OAc)2)와 은(Ag) 촉매(예: AgNTf2)를 함께 사용합니다.

2. 첨가제: 필요에 따라 반응 효율을 높이기 위해 아세테이트 첨가제(NaOAc, KOAc 등)를 추가할 수 있습니다.

3. 반응 조건: 10~80℃의 비교적 온화한 온도에서 2~24시간 동안 반응을 진행합니다.

4. 용매: 다이클로로에탄과 같은 유기 용매 환경에서 반응을 수행합니다.

기술의 장점

• 간단한 공정과 온화한 조건으로 높은 수율(최대 99%)로 목표 화합물을 얻을 수 있습니다.

• 매우 용이하게 위치선택적으로 C-7 위치에 아미드 작용기를 도입할 수 있어 다양한 분야의 중간체 합성에 매우 유용하게 적용할 수 있습니다.

• 대량생산 공정이 가능하며, 보호기인 N-아실기의 아실기를 용이하게 제거할 수 있습니다.

• 다양한 치환기를 가지는 인돌 유도체에서도 용이하게 반응이 진행되어 넓은 적용 범위를 가집니다.

실험 및 결과

실험의 목적

본 실험은 제안된 전이금속 및 은 촉매 시스템을 이용하여 N-아실 인돌 유도체의 C-7 위치에 아미드 작용기를 위치선택적으로 도입하는 반응의 효율성과 적용 범위를 검증하는 것을 목적으로 합니다.

실험 방법 및 과정

1. 1mL 리액션 바이알에 0.2 mmol의 N-pivaloylindole, 0.22 mmol의 azide, 0.010 mmol의 IrCp*(OAc)2, 0.020 mmol의 AgNTf2, 0.5 mL의 1,2-dichloroethane을 넣습니다.

2. 25℃에서 12시간 동안 교반합니다.

3. 반응이 끝난 후 셀라이트에 통과시켜 불순물을 제거하고, EtOAc로 3회 세척 후 유기 용매를 감압 건조하여 제거합니다.

4. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 최종 생성물을 얻습니다.

실험 결과

다양한 치환기를 가진 N-아실 인돌 유도체를 이용하여 아민화 반응을 수행한 결과, 아래 표와 같이 높은 수율로 목표 화합물을 성공적으로 합성할 수 있었습니다.

활용 방안 및 기대효과

활용 방안

• 의약 및 바이오 활성물질의 원료물질 및 중간체 제조에 활용할 수 있습니다.

• 항암제, 음이온 수용체, 클루코키나아제 활성화제 등 다양한 신약 개발의 핵심 중간체로 적용 가능합니다.

기대효과

• 간단하고 효율적인 공정을 통해 의약품 중간체의 대량생산을 가능하게 하여 생산 비용을 절감할 수 있습니다.

• 넓은 적용 범위를 바탕으로 다양한 인돌 유도체 합성에 활용되어 신약 개발의 플랫폼 기술로 자리 잡을 수 있습니다.

시장 동향

시장 규모 및 성장 전망

세계 원료의약품(API) 시장은 2019년 1,822억 달러에서 2024년 2,452억 달러 규모로 성장할 것으로 전망되며, 연평균 성장률(CAGR)은 6.1%에 이릅니다. 또한 Mordor Intelligence는 글로벌 API 시장이 2029년 3,069억 달러까지 성장할 것으로 예측하여, 본 기술과 관련된 시장의 지속적인 성장이 기대됩니다.

• 글로벌 항암제 시장: 2021년 1,870억 달러에서 2026년 3,060억 달러로 성장 예상 (출처).

• 고활성 원료 의약품(HPAPI) CDMO 시장: 2029년까지 연평균 10.2% 성장 전망 (출처).

• 항체-약물 복합체(ADC) CDMO 시장: 2028년까지 연평균 30% 성장 전망 (출처).

산업 동인 및 기회 요인

1. 고령화 사회 및 만성·난치성 질환 증가: 전 세계적인 인구 고령화와 만성 질환 환자 증가는 관련 치료제 시장의 지속적인 성장을 견인하고 있습니다. (출처)

2. 미충족 의료 수요 증가: 기존 치료법으로 해결하기 어려운 질환에 대한 새로운 치료제 및 기술 개발 경쟁이 치열해지면서 혁신적인 의약품 중간체 기술의 가치가 높아지고 있습니다.

3. 항암제 수요의 지속적 증가: 2030년까지 전 세계 암 발병 건수가 2,360만 건으로 증가할 것으로 예상됨에 따라, 효과적인 항암제 및 그 중간체 개발의 중요성이 더욱 커지고 있습니다. (출처)