피리미딘-2-아민 화합물의 제조방법

발명의 배경과 필요성

기술의 배경과 문제점

• N-헤테로아릴 아민은 다양한 생리활성 및 약효를 나타내는 분자에 존재하는 중요한 분자 골격입니다.

• 기존의 N-헤테로아릴 아민 합성법은 주로 친핵성 방향족 치환 및 전이-금속-매개 교차-커플링에 의존했으나, 여러 단계의 공정이 필요하고 효율성이 낮은 문제가 있었습니다.

• 직접적인 탄소-수소(C-H) 결합 작용기화는 공정을 단축할 수 있는 매력적인 대안이지만, 분자 내 여러 C-H 결합 중 원하는 위치만 선택적으로 반응시키는 데 어려움이 있었습니다.

• 특히 의약품의 핵심 골격인 피리미딘의 2번 탄소(C2) 위치에 아민 작용기를 선택적으로 도입하는 일반적인 합성 전략은 현재까지 개발되지 않았습니다.

기술의 필요성

• 2-아미노피리미딘은 수많은 시판 의약품 및 농약에서 발견되는 핵심 구조로, 신약 개발에서 매우 중요한 물질입니다.

• 실제로 2020년 가장 많이 팔린 저분자 의약품 100개 중 29개가 N-헤테로아릴 아민을 포함하고 있어, 이 구조의 중요성과 시장 가치가 매우 높습니다.

• 따라서 의약, 농약 등 다양한 화학 분야의 발전을 위해, 피리미딘의 C2 위치에 선택적으로 아민기를 도입하여 피리미딘-2-아민을 효율적으로 제조하는 새로운 방법의 개발이 절실히 요구됩니다.

구현 방법

기술의 원리

• 본 발명은 활성화된 피리미딘과 특정 친핵성 이민형 시약(전자가 결핍된 피리딘 또는 이미도일 클로라이드 화합물)을 조합하여 반응시키는 것을 핵심 원리로 합니다.

• 이 반응을 통해 핵심 중간체인 피리디닐-2-이미늄 염이 선택적으로 합성됩니다. 이 중간체는 후속 반응을 통해 다양한 화합물로 전환될 수 있는 중요한 분기점(branch point) 역할을 합니다.

• 생성된 이미늄 염 중간체를 아미노분해, 부분환원, 가수분해 등 다양한 조건에서 유도체화하여 목표하는 1차, 2차, 3차 아민 형태의 피리미딘-2-아민 화합물을 최종적으로 제조합니다.

• 이러한 접근법은 피리미딘의 C2 위치에만 선택적으로 아민기를 도입할 수 있는 새로운 '합성 핸들'을 제공하는 C2-선택적 친핵성 기능화 플랫폼으로 기능합니다.

구체적인 구현 방법

본 발명은 크게 3가지 경로를 통해 다양한 피리미딘-2-아민 유도체를 제조합니다.

1. 피리미딘-2-아민 화합물 (1차 아민) 제조: 피리미딘 화합물(화학식 2)을 산화 및 활성화시킨 후, 피리딘 시약(화학식 3-1)과 반응시켜 피리미딘-2-피리디늄 염을 만듭니다. 이후 암모니아수를 이용한 아미노분해를 통해 최종 생성물(화학식 1-1)을 얻습니다.

2. 환형 (2-엔아미노)피리미딘 화합물 제조: 첫 단계는 위와 동일하며, 생성된 피리미딘-2-피리디늄 염을 수소 기체 및 PtO2 촉매 하에서 부분환원시켜 고리 구조를 갖는 새로운 형태의 화합물(화학식 1-2)을 제조합니다.

3. 피리미딘-2-치환된아민 화합물 (2차/3차 아민) 제조: 피리미딘 산화물에 이미도일 클로라이드 시약(화학식 4-1)을 반응시켜 피리미딘-2-이미늄 염을 형성합니다. 이 중간체를 후처리 조건(중탄산나트륨 처리, 환원, 가수분해)에 따라 각각 다른 종류의 아미드, 3차 아민, 2차 아민 화합물(화학식 1-3)로 전환합니다.

기술의 장점

• 높은 선택성: 기존에 어려웠던 피리미딘 고리의 C2 위치에 1차, 2차, 3차 아민 작용기를 매우 선택적으로 도입할 수 있습니다.

• 공정 효율성: 대부분의 반응이 중간 생성물의 분리 없이 한 반응 용기 내에서 연속적으로 진행되는 '인-시츄(in-situ)' 공정으로, 단 한 번의 최종 정제 과정만 필요하여 시간과 비용을 절감합니다.

• 넓은 적용 범위: 다양한 종류의 치환기가 도입된 폭넓은 피리미딘 기질에 적용 가능하여, 수많은 종류의 유도체를 합성할 수 있는 플랫폼을 제공합니다.

• 경제성 및 상업성: 반응에 사용된 일부 시약(전자-결핍 피리딘)을 회수하여 재활용할 수 있으며, 대량 생산이 용이하여 상업적 이용 가능성이 높습니다.

실험 및 결과

실험의 목적

본 발명에서 제안하는 새로운 C2-선택적 아민화 방법의 실효성과 적용 가능성을 검증하는 것을 목적으로 합니다. 이를 위해 다양한 구조의 피리미딘 유도체를 출발 물질로 사용하여, 앞서 설명한 제조 방법(절차 A, 절차 B)을 통해 목표 화합물인 각종 피리미딘-2-아민 유도체를 합성하고, 그 화학적 구조와 최종 수율을 정밀하게 분석하였습니다.

실험 방법 및 과정

1. 절차 A (전자-결핍 피리딘 유도체 이용): 피리미딘 화합물을 산화시켜 피리미딘-N-옥사이드 중간체를 생성합니다. 이 중간체를 분리 없이 피리딘 시약과 반응시킨 후, [조건 1] 암모니아수를 이용한 아미노분해 또는 [조건 2] PtO2 촉매를 이용한 부분환원을 통해 최종 생성물을 합성합니다.

2. 절차 B (이미도일 클로라이드 이용): 피리미딘-N-옥사이드 중간체와 별도로 제조한 이미도일 클로라이드 시약을 반응시켜 피리미딘-2-이미늄 염을 형성합니다. 이후 [조건 1] 중탄산나트륨 처리, [조건 2] 환원제(NaBH4) 처리, 또는 [조건 3] 가수분해(NaOH)를 통해 각각 다른 종류의 최종 생성물을 얻습니다.

실험 결과

다양한 출발 물질과 반응 조건을 적용하여 총 31개의 피리미딘-2-아민 유도체를 성공적으로 합성하였으며, 주요 합성 결과는 아래 표와 같습니다. 실험 결과, 본 발명의 제조 방법이 다양한 작용기를 가진 피리미딘 화합물에 효과적으로 적용될 수 있으며, 안정적인 수율로 목표 화합물을 제공함을 확인하였습니다.

활용 방안 및 기대효과

활용 방안

• 의약품 개발: 다양한 생리활성 분자의 핵심 중간체로 활용하여 항암제, 항바이러스제, 항염증제 등 혁신 신약 개발에 기여할 수 있습니다.

• 농약 개발: 효과적인 살균, 살충 기능을 갖는 신규 농약의 핵심 구조 모티프로 활용될 수 있습니다.

• 화학 산업: 유기전자재료, 염료, 기능성 고분자 등 다양한 정밀화학 제품을 합성하기 위한 기초 재료 및 합성단위체(building block)로 사용될 수 있습니다.

기대효과

• 신약 개발 가속화: 기존의 복잡한 다단계 공정을 단순화하고, 다양한 유도체를 단시간에 합성할 수 있는 플랫폼을 제공하여 신약 후보물질 발굴에 필요한 시간과 비용을 획기적으로 단축시킵니다.

• 경제적 가치 창출: 높은 수율과 공정 효율성을 바탕으로 고부가가치 화합물의 생산 비용을 절감하고, 대량 생산을 통해 상업적 성공 가능성을 높입니다.

• 국내 기술 경쟁력 확보: 기존에 보고되지 않은 독창적인 합성법을 통해 원천 기술을 확보함으로써, 글로벌 제약 및 화학 시장에서 기술적 우위를 선점하고 국가 경쟁력 강화에 기여합니다.

시장 동향

시장 규모 및 성장 전망

피리미딘-2-아민 화합물은 의약품의 핵심 구성 요소로서 관련 시장의 중요성이 매우 큽니다. 2020년 기준 전 세계적으로 가장 많이 팔린 저분자 의약품 100개 중 29개가 N-헤테로아릴 아민을 포함하고 있어, 해당 구조를 포함하는 화합물에 대한 시장 수요가 높음을 알 수 있습니다. 본 기술은 이러한 핵심 구조를 효율적으로 제조할 수 있어 높은 시장 잠재력을 가집니다.

• 글로벌 제약 시장: 2018년 약 1.2조 달러에서 연평균 4~7% 성장하여 2023년에는 1.5조 달러 규모에 이를 것으로 전망됩니다. (출처: kind.krx.co.kr)

• 글로벌 항암제 시장: 2023년 약 1,544억 달러에서 2029년에는 4,014억 달러 규모로 급격한 성장이 예상됩니다. (출처: krict.re.kr)

주요 플레이어 및 경쟁 환경

피리미딘-2-아민 유도체는 다수의 글로벌 제약 및 화학 기업에서 신약 및 신소재 개발을 위해 연구하고 있습니다. 특정 기업이 시장을 독점하기보다는, 여러 플레이어들이 혁신적인 합성법과 신규 화합물 특허 확보를 통해 경쟁하는 구도입니다. 본 발명은 기존에 없던 효율적인 C2-선택적 아민화 기술을 제공함으로써, 관련 화합물 합성 시장에서 강력한 기술적 우위를 점할 수 있는 잠재력을 가집니다.

산업 동인 및 기회 요인

1. 신약 개발 수요 증가: 인구 고령화 및 만성 질환의 증가로 인해 기존 치료제를 개선하거나 새로운 메커니즘을 가진 혁신 신약에 대한 수요가 지속적으로 증가하고 있습니다.

2. 맞춤형 의약품 개발 트렌드: 다양한 유도체를 손쉽게 합성할 수 있는 본 기술은 특정 질병 타겟에 최적화된 화합물을 신속하게 스크리닝하고 개발하려는 현대 제약 산업의 요구에 부합합니다.

3. 합성 기술의 중요성 부각: 제약 및 화학 산업에서 생산 비용 절감과 환경 부담 감소를 위한 효율적이고 친환경적인 합성 공정 개발이 핵심 경쟁력으로 작용하고 있으며, 본 기술은 이러한 요구를 충족시킵니다.