발명의 배경과 필요성

기술의 배경과 문제점

• 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)의 돌연변이는 암세포의 성장, 전이 등을 유발하는 주요 원인 중 하나입니다.

• 1세대 EGFR 표적치료제(엘로티닙 등)는 T790M 돌연변이로 인해 약 8~16개월 후 내성이 발생합니다.

• 2세대 및 3세대 치료제(오시머티닙 등) 역시 약 10개월 후 C797S와 같은 추가적인 내성 돌연변이를 유발하여 치료에 한계를 보입니다.

기술의 필요성

• 기존 치료제의 1차, 2차 내성 발현으로 인해 약효를 장기간 유지하기 어렵습니다.

• 특히 3세대 치료제 내성의 주요 원인인 EGFR C797S 돌연변이를 표적하는 효과적인 치료법이 부재하여 새로운 치료제 개발이 절실히 요구됩니다.

구현 방법

기술의 원리

• 본 발명은 특정 화학 구조를 가진 화합물(화학식 1 또는 화학식 2)을 이용하여 EGFR 돌연변이의 활성을 억제합니다.

• 이 화합물들은 단일 돌연변이(Del19)뿐만 아니라, 기존 치료제에 내성을 보이는 삼중 돌연변이(Del19, T790M, C797S)를 가진 암세포의 증식과 EGFR 활성을 효과적으로 억제하는 것을 원리로 합니다.

• 정상 EGFR 세포보다 돌연변이 EGFR 세포에 차별적으로 작용하여 부작용을 최소화하고 치료 효과를 높입니다.

구체적인 구현 방법

본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 그 약학적/식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함합니다.

▲ 화학식 1 (CPK-M1-019163-C10)

▲ 화학식 2 (CPK-M1-019163-E11)

이 화합물들은 다음과 같은 다양한 종류의 암 치료 및 예방에 적용될 수 있습니다.

• 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 전립선암 등 각종 고형암

• 혈액암, 림프종, 피부암, 건선, 섬유선종 등

기술의 장점

• 내성 극복: 기존 EGFR 표적 치료제에 내성을 유발하는 핵심 돌연변이(T790M, C797S)를 포함하는 삼중 돌연변이에 대해 우수한 억제 효과를 보입니다.

• 높은 선택성: 정상 세포의 EGFR(Wild-Type)보다 돌연변이 EGFR에 우선적으로 결합하여, 부작용 가능성은 낮추고 치료 효과를 극대화할 수 있습니다.

• 넓은 활용 범위: 암 치료를 위한 약학 조성물뿐만 아니라, 암 예방 및 개선을 위한 건강기능식품으로도 개발이 가능하여 활용도가 높습니다.

실험 및 결과

실험의 목적

본 연구는 기존 EGFR 저해제에 내성을 보이는 삼중 돌연변이(Del19, T790M, C797S) EGFR을 효과적으로 억제하는 새로운 화합물을 발굴하고, 그 효능과 작용 기전을 검증하는 것을 목적으로 수행되었습니다.

실험 방법 및 과정

1. 삼중 돌연변이 세포주 제작: 렌티바이러스 벡터를 이용하여 인간 폐암 세포(A549)에 삼중 돌연변이 EGFR 유전자를 도입하여 안정적인 발현 세포주를 제작했습니다.

2. 후보 화합물 스크리닝: 한국화학은행으로부터 확보한 553개의 화합물 라이브러리를 이용하여, 삼중 돌연변이 암세포의 생존율을 특이적으로 감소시키는 후보 물질(163-C10, 163-E11)을 선별했습니다.

3. 억제 효능 평가(IC50): 선별된 후보 화합물을 다양한 농도로 처리하여 암세포 증식을 50% 억제하는 농도(IC50)를 측정하여 약물 효능을 정량적으로 평가했습니다.

4. 분자 모델링 시뮬레이션: 분자 도킹 및 동역학 시뮬레이션을 통해 후보 화합물과 돌연변이 EGFR 단백질 간의 결합 방식과 안정성을 분석하여 작용 기전을 예측했습니다.

실험 결과

실험 결과, 후보 화합물 163-C10과 163-E11은 삼중 돌연변이(Del19+T790M+C797S) EGFR을 가진 폐암 세포(A549-DTC)의 증식을 매우 낮은 농도에서 효과적으로 억제하는 것으로 확인되었습니다.

분자 동역학 시뮬레이션 결과, 화합물 163-C10은 정상 EGFR(WT)보다 돌연변이 EGFR 단백질에 훨씬 더 안정적으로 결합하는 것으로 나타났습니다. 이는 163-C10이 돌연변이 EGFR을 선택적으로 표적할 가능성이 높음을 시사합니다.

활용 방안 및 기대효과

활용 방안

• 차세대 EGFR 표적 항암제 개발: 단일, 이중, 삼중 EGFR 돌연변이를 모두 표적하는 4세대 EGFR 표적 항암 신약의 핵심 후보 물질로 활용될 수 있습니다.

• 다양한 제형의 의약품: 정제, 캡슐, 주사제 등 다양한 형태의 전문의약품으로 제제화하여 환자 맞춤형 치료를 제공할 수 있습니다.

• 건강기능식품 개발: 암 예방 또는 재발 방지를 목적으로 하는 고기능성 건강기능식품 원료로 활용하여 새로운 시장을 창출할 수 있습니다.

기대효과

• 의료적 기대효과: 기존 치료에 실패한 EGFR 돌연변이 폐암 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하여 생존율을 높이고 삶의 질을 개선할 수 있습니다.

• 산업적/경제적 기대효과: 미충족 의료 수요가 높은 항암제 시장에서 높은 부가가치를 창출하고, 국내 제약·바이오 산업의 글로벌 경쟁력을 강화하는 데 기여할 수 있습니다.

시장 동향

시장 규모 및 성장 전망

폐암 치료제 시장은 항암제 분야에서 가장 크고 빠르게 성장하는 시장입니다. 2023년 전 세계 폐암 시장 규모는 약 348억 달러였으며, 연평균 9% 성장하여 2028년에는 582억 달러에 이를 것으로 전망됩니다. 특히 본 기술의 주 타겟인 비소세포폐암(NSCLC) 시장은 2028년 약 528억 달러 규모로 성장이 예상됩니다.(출처)

• 국내 항암제 시장 또한 연평균 13%의 높은 성장률을 보이며, 이 중 표적항암제가 성장을 주도하고 있습니다.(출처)

• 전체 비소세포폐암 환자의 약 40%가 EGFR 돌연변이를 가지고 있어, EGFR 저해제 시장은 2024년 100억 달러를 넘어설 것으로 추정됩니다.(출처)

주요 플레이어 및 경쟁 환경

현재 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료 시장은 아스트라제네카의 '타그리소(Osimertinib)'가 독점하고 있으나, 최근 강력한 경쟁자들이 등장하며 시장 재편을 예고하고 있습니다. 대표적인 경쟁 약물은 다음과 같습니다.

EGFR 표적 항암제 시장의 주요 경쟁 현황

산업 동인 및 기회 요인

1. 높은 미충족 의료 수요: 3세대 치료제 '타그리소'에 대한 내성(C797S 돌연변이 등)이 발생하면서 이를 극복할 수 있는 4세대 EGFR TKI(티로신 키나아제 억제제)에 대한 개발 필요성이 크게 대두되고 있습니다.

2. 차세대 기술 개발 활발: 본 기술과 같이 여러 내성 돌연변이를 동시에 억제하고, 뇌혈관장벽(BBB) 투과율을 높여 뇌전이 환자에게도 효과적인 신약 개발 경쟁이 치열하게 진행 중입니다.

3. 치료 패러다임 변화: 단독 요법의 한계를 극복하기 위해 면역항암제, 항체-약물 접합체(ADC) 등 다른 기전의 약물과 병용하는 새로운 치료 전략이 시장의 새로운 기회 요인으로 작용하고 있습니다.