발명의 배경과 필요성

기술의 배경과 문제점

• 모노아민 산화효소 B(MAO-B)는 뇌와 간의 미토콘드리아에 위치하여 도파민과 같은 신경전달물질을 분해하는 효소입니다.

• MAO-B의 발현 수준은 나이가 들수록 증가하며, 이 과정에서 산화적 스트레스와 신경세포 사멸을 유발하는 과산화수소(H2O2)가 생성되어 다양한 신경질환의 원인이 됩니다.

• 기존에는 셀레길린, 라사갈린과 같은 저해제가 사용되었으나, 근본적인 발현을 조절하는 데에는 한계가 있었습니다.

기술의 필요성

• 따라서 MAO-B 단백질의 생성을 원천적으로 차단하여 신경질환을 예방하고 치료할 수 있는 새로운 방식의 치료제 개발이 필요합니다.

• 본 발명은 안티센스 올리고머(ASO) 기술을 이용하여 MAO-B를 코딩하는 mRNA의 발현을 직접 조절함으로써, 신경질환, 간질환, 비만 등을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 해법을 제시합니다.

구현 방법

기술의 원리

• 안티센스 올리고머(ASO)는 특정 단백질을 만드는 설계도 역할을 하는 mRNA에 상보적으로 결합하는 짧은 단일 가닥 핵산입니다.

• 본 발명의 ASO는 MAO-B mRNA에 특이적으로 결합하여 mRNA를 분해하거나 단백질 합성을 억제합니다.

• 결과적으로 MAO-B 단백질의 생산량이 감소하여, 신경세포 보호 및 기능 회복, 대사 질환 개선 등의 효과를 나타냅니다.

구체적인 구현 방법

1. MAOB 전체 프리-mRNA 서열과 혼성화가 가능한 10~50 nt 길이의 올리고머를 설계합니다.

2. 스크리닝을 통해 MAO-B 발현 억제 효과가 가장 뛰어난 후보 물질을 선별합니다. 본 발명에서는 서열번호 29(후보 A41)를 포함하는 올리고머가 우수한 활성을 보였습니다.

3. 안정성과 표적 효율을 높이기 위해 2'-O-메톡시에틸(2'MOE), 포스포로티오에이트(PS) 결합 등 화학적 변형을 도입하고, 간세포 표적을 위해 GalNAc과 같은 전달체를 접합할 수 있습니다.

기술의 장점

• 높은 특이성: 목표하는 MAO-B mRNA에만 선택적으로 작용하여 부작용의 위험이 적습니다.

• 근본적 치료 가능성: 질병의 원인 단백질 생성을 원천적으로 차단하여 증상 완화를 넘어 근본적인 치료를 기대할 수 있습니다.

• 다양한 질환 확장성: 동물 실험을 통해 알츠하이머병에서의 기억력 회복 효과뿐만 아니라 비만 및 지방간 모델에서도 체중 감소 및 간 기능 개선 효과를 확인하여 높은 확장성을 가집니다.

실험 및 결과

실험의 목적

본 연구는 개발된 MAO-B 안티센스 올리고머(ASO)가 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 효과적으로 MAO-B 발현을 억제하는지 확인하고, 이를 통해 알츠하이머병, 비만, 지방간과 같은 질환 모델에서 실제 치료 효과를 나타내는지 검증하는 것을 목적으로 합니다.

실험 방법 및 과정

1. ASO 후보군 스크리닝: Huh7 세포주(인간 간암세포)에 여러 ASO 후보군을 처리하여 MAOB mRNA 발현 억제 효율이 가장 높은 후보(A34, A35, A41)를 선별하였습니다.

2. 알츠하이머 모델 실험: APP/PS1 유전자 변형 마우스에 최종 선별된 ASO(a41)를 뇌실 내 주사한 후, 수동적 회피 시험을 통해 기억력 개선 효과를 평가하고, 뇌 조직에서 토닉 GABA 수준 변화를 측정하였습니다.

3. 비만 및 지방간 모델 실험: 고지방식이를 섭취한 마우스에 ASO를 피하 주사하고, 일정 기간 동안 체중 변화를 측정하였습니다. 실험 종료 후 간 조직을 채취하여 중성지방 축적 정도를 조직학적으로 분석하였습니다.

실험 결과

주요 동물 모델에서의 MAO-B ASO 효능 평가 결과는 아래 표와 같습니다.

활용 방안 및 기대효과

활용 방안

• 신경퇴행성 질환 치료제: 알츠하이머병, 파킨슨병 등 MAO-B 활성 증가와 관련된 다양한 뇌 질환의 예방 및 치료제로 개발할 수 있습니다.

• 대사성 질환 치료제: 비만 및 지방간 질환에 대한 새로운 치료 옵션으로 활용될 수 있습니다.

• 약학 조성물: 유효성분인 ASO를 포함하는 주사제 등 다양한 형태의 약학적 조성물로 제제화하여 상용화가 가능합니다.

기대효과

• 미충족 의료 수요 해결: 현재까지 근본적인 치료제가 없는 알츠하이머병과 같은 난치성 질환에 대한 새로운 치료 패러다임을 제시할 수 있습니다.

• 높은 시장 가치 창출: 성공적으로 상용화될 경우, 급성장하는 ASO 치료제 시장 및 항노화 관련 시장에서 높은 부가가치를 창출할 것으로 기대됩니다.

• 삶의 질 개선: 관련 질환으로 고통받는 환자들과 그 가족들의 삶의 질을 획기적으로 개선하는 데 기여할 수 있습니다.

시장 동향

시장 규모 및 성장 전망

안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 포함하는 RNA 치료제 시장은 초기 성장 단계임에도 불구하고 매우 높은 성장세가 예상됩니다. 전 세계 올리고뉴클레오티드 치료제 시장은 2023년에서 2028년 사이 연평균 19.87% 성장할 것으로 전망됩니다. 특히 본 기술의 주요 타겟 질환인 알츠하이머병 치료제 시장은 환자 수 증가와 미충족 수요로 인해 2024년까지 약 126.1억 달러 규모에 이를 것으로 보입니다. (출처: GII, KHISS)

주요 플레이어 및 경쟁 환경

RNA 치료제 시장은 아이오니스(Ionis)와 앨라일람(Alnylam) 같은 글로벌 기업들이 주도하고 있으며, 국내에서도 다수의 바이오 기업들이 ASO 및 RNAi 기술을 바탕으로 신약 개발에 나서고 있습니다. 알츠하이머 분야에서는 질병 원인 조절 치료제 개발 경쟁이 치열하며, 국내 기업들도 글로벌 임상을 진행하며 기술력을 입증하고 있습니다. (출처: Biospectator, 한국바이오협회)

산업 동인 및 기회 요인

1. 암 및 신경퇴행성 질환 유병률 증가: 고령화 사회 진입에 따라 관련 질환 환자 수가 급증하면서 효과적인 치료제에 대한 수요가 커지고 있습니다.

2. 맞춤형 의약품의 필요성: 유전 정보를 기반으로 한 ASO 치료제는 환자 맞춤형 치료의 가능성을 열어주고 있습니다.

3. 기술 발전: DNA 시퀀싱 및 신약 개발 기술의 발전으로 ASO 설계 효율성이 증대되고 있으며, 이는 시장 성장을 가속화하는 주요 요인입니다. (출처: Research Nester)