脳刺激装置およびその用途

[특허 요약] 本発明は、脳刺激装置およびその用途に関し、具体的には、脳波信号を出力する脳波測定部と、前記脳波信号に含まれたゆっくりとした振動（ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）の発生に応じて、スピンドル‐類似刺激（ｓｐｉｎｄｌｅ‐ｌｉｋｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を前記脳に印加する刺激部と、を含む脳刺激装置、およびそれを用いた記憶力向上方法に関する。 頭脳活動を評価するための客観的な指標として、下記のような脳波と心電図の特性が活用されている。一般に、脳波とは、頭皮電極で捕捉された頭皮脳波（ｓｃａｌｐ ＥＥＧ）のことである。脳波脳電図（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ、ＥＥＧ）は、客観的、非侵襲的、連続的に、且つ簡単に大脳の機能を評価することができる検査法である。脳波から分かることは、簡単には、脳の機能、特に、脳の活動性が弱くなっているか、若しくは逆に高くなっているかということである。すなわち、脳の活動水準を示す客観的指標である。したがって、時々刻々変化する脳活動の変動を、空間的、時間的に把握可能な方法として、脳波（ＥＥＧ）検査の価値が認められている。韓国特許登録第１０‐１４５６１３号（２０１４年１月２０日登録）には、頭（経頭蓋）に着用し、脳の特定領域に電気刺激を与えると同時に脳波測定が可能な頭着用装置が記載されている。 脳波に反映される脳の電気的活動は、神経細胞（ｎｅｕｒｏｎｓ）、膠細胞（ｇｌｉａ ｃｅｌｌｓ）、血液脳関門（ｂｌｏｏｄ‐ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ）によって決定されるが、主に、神経細胞によって発生する。脳重量の半分を占める膠細胞は、神経細胞が連接している部位であるシナプスでイオン、分子の流れを調整し、神経細胞間の構造の維持、保持、補修の役割などをする。血液脳関門は、脳血管中に存在する各種物質のうち、必要な物質のみを選別して通過させる役割をする。膠細胞と血液脳関門による脳波の変化は少しずつゆっくりと起こるが、これに比べ、神経細胞の活動による脳波の変化は大きく、且つ速く、多様に発生する。 通常、脳波は、振動する周波数の範囲によって、人為的にデルタ波（０．２〜３．９９Ｈｚ）、シータ波（４〜７．９９Ｈｚ）、アルファ波（８〜１２．９９Ｈｚ）、ベータ波（１３〜２９．９９Ｈｚ）、ガンマ波（３０〜５０Ｈｚ）と区分して呼ばれている。シータ波は低周波領域であって、記憶力、創意力、学習能力の発揮と、ヒトの潜在的能力を発現させる領域であると立証されている（米国公開特許第２０１６−０２２０７８３号、米国公開特許第２０１１−００１５４６９号、及びＰＣＴ国際公開特許第２０１６−００５８７０号）。 したがって、頭脳の情報処理量と記憶力、集中力などを最大に発揮できる適正水準の覚醒状態は、アルファ波とシータ波のような相対的に低い周波数の脳波が発散される状態である。シータ波の領域には、ヒトの無意識的な反応と心理的原因、性格形成、習慣固着などの種々の潜在プログラムが記録されている。シータ波領域の開発は、ヒトが活用している３０（％）以内のベータ波およびアルファ波の領域を越え、残りの７０（％）の潜在能力の発現と相関関係がある。 互いに異なる周波数の神経ネットワーク振動は、このリズムの間の相互作用により覚醒されている脳の広範囲なネットワーク情報交換の基礎メカニズムと定義され、ガンマ（ｇａｍｍａ）、ベータ（ｂｅｔａ）、シータ（ｔｈｅｔａ）リズム間の交差周波数結合が、遠距離の脳領域間のａｔｔｅｎｔｉｏｎ、ｅｎｃｏｄｉｎｇ、および情報の統合を調節するように、神経発火活動（ｎｅｕｒａｌ ｆｉｒｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を活性化させる。しかしながら、睡眠状態の脳の情報プロセスが、覚醒状態の脳と同一の原理に従うかは、明らかではない。 睡眠は、記憶を統合すると知られている。１＜Ｈｚの大脳皮質のゆっくりとした振動、視床大脳スピンドル（ｔｈａｌａｍｏ‐ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｐｉｎｄｌｅｓ）（７‐１５Ｈｚ）、海馬のシャープウェーブリップル（ｓｈａｒｐ‐ｗａｖｅ ｒｉｐｐｌｅｓ、１００‐２５０Ｈｚ）は、徐波睡眠状態の基本的なリズムを示し、このような全てのリズムは、睡眠中における海馬依存的記憶の統合と関連する。位相固定（ｐｈａｓｅ‐ｌｏｃｋｉｎｇ）は、海馬において、神経メモリーの再活性化を伴うリップル（ｒｉｐｐｌｅｓ）がアップ状態（ｕｐ‐ｓｔａｔｅ）のスピンドルの振動によって起こる。位相固定（ｐｈａｓｅ‐ｌｏｃｋｉｎｇ）は、長期貯蔵サイトである腎皮質ネットワークに近い海馬と関連すると推測される。これまでは、位相が固定されたこのリズムが、スピンドルと関連して記憶を形成させるという実験的な証拠はなく、ヒトの夜間睡眠過程で現れるスピンドルは、睡眠中に記憶を形成するにおいて重要な役割をすると推測される（Gabrielle Girardeau et al., 2009, Nature Neuroscience; Til O. Bergmann et al., 2011, NeuroImage; Kim et al., 2012, PNAS; Erin J. Wamsley et la., 2012, BIOL PSYCHIATRY.; Sonja Binder et al., 2014, Brain Stimulation; Robert Goder et al., 2015, Sleep Medicine）。 このような背景下で、本特許の発明者らは、効果的な脳刺激による記憶力向上方法を開発するために鋭意努力した結果、人工的なスピンドル‐類似信号を脳に印加する場合、脳で実質的なスピンドルが誘導され、誘導された実質的なスピンドルが、記憶（例えば、海馬‐依存性記憶（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ））を強化させることを確認し、本発明を完成した。 本背景技術の部分に記載された前記情報は、ただ本発明の背景に対する理解を向上させるためのものであり、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者に既知の先行技術を形成する情報を含まないことがある。 本発明の目的は、記憶を強化させたり、痴呆症による記憶低下を低減することが可能である脳刺激装置を提供するところにある。 本発明の他の目的は、前記脳刺激装置を制御およびモニタリングすることができる携帯用装置を提供するところにある。 本発明のさらに他の目的は、脳刺激装置の性能を評価することができる方法を提供するところにある。 本発明のさらに他の目的は、脳刺激装置を用いた記憶力向上方法を提供するところにある。 前記目的を達成するために、本発明は、脳波信号を測定する脳波測定部と、前記脳波信号に含まれたゆっくりとした振動（ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）の発生に応じて、スピンドル類似刺激（ｓｐｉｎｄｌｅ‐ｌｉｋｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を前記脳に印加する刺激部と、を含む脳刺激装置を提供する。 また、本発明は、前記脳刺激装置と連動する携帯用装置であって、前記携帯用装置は、前記脳刺激装置との通信を行う通信部と、タッチ表示装置と、を含み、前記タッチ表示装置は、スピンドル類似刺激の強度を制御するための画像；前記スピンドル類似刺激のゆっくりとした振動成分と、脳波信号に含まれたゆっくりとした振動との間の位相差を制御するための画像；および前記脳刺激装置のオン／オフ動作を制御するための画像で構成された群から選択される何れか１つを表示する、携帯用装置を提供する。 また、本発明は、前記脳刺激装置と連動する携帯用装置であって、前記携帯用装置は、前記脳刺激装置との通信を行う通信部と、表示装置と、を含み、前記表示装置は、スピンドル類似刺激が印加された程度；スピンドル類似刺激によって脳にスピンドルが誘導された程度；および前記脳刺激装置の動作程度で構成された群から選択される何れか１つを表示する、携帯用装置を提供する。 また、本発明は、（ａ）睡眠前に、ユーザの暗記対象を請求項２１または請求項２２に記載の携帯用装置のタッチ表示装置に提供するステップと、（ｂ）睡眠中に、前記脳刺激装置を動作させるか動作させないステップと、（ｃ）睡眠後に、前記ユーザの前記暗記対象の暗記程度をテストする画面を提供するステップを複数回行った後、前記脳刺激装置の動作有無による暗記程度の差を表示するステップ、を含む、脳刺激装置の性能評価方法を提供する。 また、本発明は、（ａ）睡眠前に、ユーザに暗記対象を提供するステップと、（ｂ）睡眠中に、前記脳刺激装置を用いて脳を刺激するステップと、を含む、記憶力向上方法を提供する。 本発明の実施例による脳刺激装置を示す図である。 ゆっくりとした振動と、スピンドル‐類似刺激との関係を説明するための図であって、（ａ）は、ゆっくりとした振動の一例を図式化したものであり、（ｂ）は、スピンドル‐類似刺激のスピンドル成分の一例を図式化したものであり、（ｃ）は、スピンドル類似刺激のゆっくりとした振動成分の一例を図式化したものであり、（ｄ）は、スピンドル類似刺激のスピンドル成分が一定間隔を置いて印加される一例を図式化したものである。 図１に示された刺激部１２０の一例を示す図である。 図３に含まれた信号の一例を示す図であって、（ａ）は、脳波測定部で測定した信号がフィルタを通過した後の状態を示した一例であり、（ｂ）は、（ａ）の脳波信号において、ゆっくりとした振動の検知信号を示したものであり、（ｃ）は、ゆっくりとした振動のアップ状態に対応するアップ‐状態信号を示した図であり、（ｄ）は、アップ‐状態信号が出力される間に刺激制御信号生成部で生成される刺激制御信号を示したものであり、（ｅ）は、刺激制御信号に応じて頭脳に印加されるスピンドル類似刺激を示したものである。 図１に示された脳刺激装置１００をヘッドバンド（ｈｅａｄｂａｎｄ）形で実現した例を示す図である。 図１に示された脳刺激装置１００を帽子形で実現した例を示す図である。 図１に示された脳刺激装置１００を接着形で実現した例を示す図である。 図１に示された脳刺激装置１００をシステム形で実現した例を示す図である。 図１に示された脳刺激装置と連動する携帯用装置９００の一例を示す図である。 図９に示された表示装置９３０に表示される画面の例を示す図である。 本発明による脳刺激装置の性能を評価するための方法を示す図である。 実験において、マウスの脳に電極および光繊維カニューレが配置された位置を示す図である。 信号／状況毎の恐怖条件化実験の手順を説明するための図である。 マウスの脳に加えられる同位相刺激、逆位相刺激、および無刺激を説明するための図である。 記憶回収ステップにおける状況毎の記憶および信号記憶の回収程度を示す図である。 （ａ）、（ｄ）、および（ｇ）は同位相刺激、（ｂ）、（ｅ）、および（ｈ）は無刺激、（ｃ）、（ｆ）、および（ｉ）は逆位相刺激でスピンドル類似刺激を加えた場合に現れる、代表的な前頭前野脳波（ＰＦＣ‐ＥＥＧ）の測定結果である。 刺激開始に合わせて測定された脳波を示した図である。 光遺伝学的刺激が始まってから７５０ｍｓの時間間隔内で発生するスピンドルの比を示す図であって、（ａ）は、スピンドル類似刺激の印加後７５０ｍｓの時間間隔内で測定した前頭前野（ＦＲＯ）脳波を示したものであり、（ｂ）は、スピンドル類似刺激の印加後７５０ｍｓの時間間隔内で測定した海馬（ＣＡ１）における脳波を示したものである。 （ａ）は、全睡眠時間中における、全ゆっくりとした振動数に対する全スピンドルの数の割合を示す図であり、（ｂ）は、ゆっくりとした振動‐スピンドルの連関を示す図である。 光遺伝学的刺激を受けている間に、スピンドル変調が光遺伝学的刺激のスピンドル周期から誘導されることを示す図である。 光遺伝学的刺激中に、または相応する無刺激間隔中に発生したスピンドルの谷におけるリップル活動が強く発生することを示す図である。 （ａ）は、リップル発生率、（ｂ）は、スピンドルに重なったリップルの割合、（ｃ）は、リップルと重なったスピンドルと重なったゆっくりとした振動の割合をそれぞれ示す図である。 ゆっくりとした振動およびリップルとともに発生するＦＲＯ‐ＰＡＲ、ＦＲＯ‐ＣＡ１、ＰＡＲ‐ＣＡ１、およびＦＲＯ‐ＰＡＲ‐ＣＡ１交差地域スピンドルを示す図である。 スピンドル類似刺激を超音波で印加する方法に関する図であって、（ａ）は、超音波刺激およびＥＥＧ測定のための電極を示した模式図であり、（ｂ）は、マウスの脳で実際に超音波刺激実験を行う様子を撮った写真であり、（ｃ）は、刺激方法を示したものであって、１５０ＫｈＺで５万回繰り返して刺激を与えたことを示す模式図であり、（ｄ）は、刺激を加える間に発生する脳波を測定したＥＥＧグラフである。 以下で説明する技術は多様な変更を加えることができ、様々な実施例を有することができるところ、特定実施例を図面に例示して詳細に説明する。しかし、これは以下で説明する技術を特定の実施形態に限定しようとするものではなく、以下で説明する技術の思想および技術範囲に含まれるすべての変更、均等物ないしは代替物を含むものと理解されるべきである。 第１、第２、Ａ、Ｂなどの用語は多様な構成要素の説明に用いられ得るが、該当構成要素は前記用語によって限定されず、単に一つの構成要素を他の構成要素から区別する目的でのみ用いられる。例えば、以下で説明する技術の権利範囲を逸脱することなく第１構成要素は第２構成要素と命名され得、同様に第２構成要素も第１構成要素と命名され得る。および／またはという用語は、複数の関連した記載された項目の組合わせまたは複数の関連した記載された項目のうちいずれかの項目を含む。 本明細書で用いられる用語において、単数の表現は文脈上明白に異なることを意味しない限り、複数の表現を含むものと理解されるべきであり、「含む」などの用語は説示された特徴、個数、段階、動作、構成要素、部分品またはこれらを組み合わせたものが存在することを意味するものであり、一つまたはそれ以上の他の特徴や個数、段階、動作、構成要素、部分品またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性を排除しないものと理解されるべきである。 図面の詳細な説明に先立って、本明細書での各構成部に対する区分は各構成部が担当する主の機能別に区分したものに過ぎないことを明確に言っておきたい。すなわち、以下で説明する２個以上の構成部が一つの構成部に合わせられたりまたは一つの構成部がより細分化された機能別に２個以上に分化して具備されることもある。そして、以下で説明する構成部のそれぞれは、自らが担当する主機能の他にも他の構成部が担当する機能のうち一部又は全部の機能を追加的に遂行することもでき、構成部のそれぞれが担当する主機能のうち一部の機能が他の構成部によって専担されて遂行され得ることもあることは言うまでもない。 また、方法または動作方法を遂行するにおいて、前記方法をなす各過程は文脈上明白に特定順序を記載しない限り、明記された順序と異なって起きることもあり得る。すなわち、各過程は明記された順序で起きることもあれば、実質的に同時に遂行されることもあり、反対の順に遂行されることもある。 本発明において、用語「スピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）」は、脳波の測定時に現れるスピンドル状の脳波を意味し、脳波の測定時に、約１１〜１６Ｈｚの範囲内で現れ得るが、これに限定されるものではない。 本発明において、用語「ゆっくりとした振動（Ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）」は、徐波睡眠（ｓｌｏｗ ｗａｖｅ ｓｌｅｅｐ）中に発生する脳波であって、腎皮質ネットワーク（ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）で主に発生し、脳波の測定時に、約１Ｈｚ以下の周波数を示し得るが、これに限定されるものではない。 本発明において、用語「スピンドル‐類似刺激（ｓｐｉｎｄｌｅ‐ｌｉｋｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」は、スピンドル成分およびゆっくりとした振動成分で構成され、頭脳でスピンドル状の脳波を誘導するために生成させる信号として、スピンドル類似刺激のスピンドル成分は、ヒト脳波のスピンドルと類似の周波数を有し、ゆっくりとした振動成分は、ヒト脳波のゆっくりとした振動と類似の周波数を有することを特徴とする。 本発明において、用語「リップル（ｒｉｐｐｌｅ）」は、脳波の測定時に海馬（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）で現れる脳波であって、ヒトの場合、１４０‐２２０Ｈｚの周波数で測定され得るが、これに限定されるものではない。 本発明において、用語「同位相」は、脳波の波長、振幅、振動数、および波形が全て一致し、同一の形態を示すことを意味する。 本発明では、睡眠時に繰り返されたスピンドル‐類似刺激が、徐波睡眠状態で大脳皮質のゆっくりとした振動（ｔｈｅ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）、皮質視床スピンドル（ｔｈｅ ｃｏｒｔｉｃｏ‐ｔｈａｌａｍｉｃ ｓｐｉｎｄｌｅ）、海馬リップル振動（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｒｉｐｐｌｅ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）による記憶処理と同様の効果を示すことを確認した。 特に、視床スピンドル（ｔｈａｌａｍｉｃ ｓｐｉｎｄｌｅ）は、アップ状態（ｕｐ‐ｓｔａｔｅ）の大脳皮質のゆっくりとした振動（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）を誘発し、睡眠状態で、海馬に依存的な記憶（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ）の統合を促進させることが示された。また、スピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）間の海馬のリップル（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｒｉｐｐｌｅｓ）と大脳皮質のゆっくりとした振動（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）のリズムを連結する重要な役割をすることが示された。これにより、スピンドルが、腎皮質（ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ）領域の長期貯蔵サイトに刺激が伝達（ｒｉｐｐｌｅ）される間に、海馬と腎皮質間の効率的なメモリー情報の統合を支援することを確認した。 本発明の一様態において、徐波睡眠（ｓｌｏｗ ｗａｖｅ ｓｌｅｅｐ）状態のマウスに、４光パルス（ｌｉｇｈｔ‐ｐｕｌｓｅｓ）、６２．５ｍｓ ｏｎ／ｏｆｆの期間のスピンドル類似刺激を印加する場合、スピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）刺激と同様の効果を奏することが示され、ＴＲＮ抑制に敏感な状態のマウスに、ゆっくりとした振動（ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）を５００ｍｓで持続的に加える場合、恐怖記憶が画期的に消えることが示された。また、徐波睡眠状態でゆっくりとした振動（ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）刺激を受けたマウスは、場所記憶力が向上することを確認した。 したがって、本発明は、一観点において、（ａ）脳波信号を測定する脳波測定部と、（ｂ）前記脳波信号に含まれたゆっくりとした振動（ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）の発生に応じて、スピンドル類似刺激（ｓｐｉｎｄｌｅ‐ｌｉｋｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を前記脳に印加する刺激部と、を含む脳刺激装置に関する。 図１は本発明の実施例による脳刺激装置を示す図である。図２はゆっくりとした振動と、スピンドル‐類似刺激との関係を説明するための図である。以下、図１および図２を参照して脳刺激装置を説明する。 図１を参照すると、脳刺激装置１００は、脳波測定部１１０と、刺激部１２０と、を含む。脳刺激装置１００は、制御部１３０と、通信部１４０と、をさらに含んでもよい。 脳波測定部１１０は、脳の脳波（ＥＥＧ）に対応する脳波信号を出力する。脳波測定部１１０は、例えば、頭皮脳波（ｓｃａｌｐ ＥＥＧ）を測定する。脳波測定部１１０は、例えば、前前頭葉（ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｌｏｂｅ）の脳波を測定する。そのために、脳波測定部１１０は、前前頭葉の頭皮に配置された少なくとも１つの測定電極（不図示）を備える。測定電極は、前前頭葉の頭皮の左側、中央、および右側の少なくとも１箇所に配置されてもよい。追加の測定電極が、前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ ｌｏｂｅ）または頭頂葉（ｐａｒｉｅｔａｌ ｌｏｂｅ）の頭皮に配置されてもよい。脳波測定部１１０は、基準電極（不図示）をさらに含む。基準電極は、例えば、後頭葉（ｏｃｃｉｐｉｔａｌ ｌｏｂｅ）の頭皮、左側耳、および右側耳の少なくとも１箇所に配置されてもよい。 刺激部１２０は、脳波信号に含まれたゆっくりとした振動（ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）の発生に応じて、スピンドル類似刺激（ｓｐｉｎｄｌｅ‐ｌｉｋｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を脳に印加する。ゆっくりとした振動は、徐波睡眠（ｓｌｏｗ ｗａｖｅ ｓｌｅｅｐ）中に主に発生する脳波であって、１Ｈｚ以下の周波数を有すると知られている。ゆっくりとした振動は、主に腎皮質ネットワーク（ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）で発生すると知られている。ゆっくりとした振動は論文"Fast and Slow Spindles during the Sleep Slow Oscillation: Disparate Coalescence and Engagement in Memory Processing, Matthias Moelle et al., 2011, SLEEP"及び"Auditory Closed-Loop Stimulation of the Sleep Slow Oscillation Enhances Memory, Hong-Viet V. Ngo et al., 2013, Neuron Article, Cell press"などを含む多くの文献に記載されている。ゆっくりとした振動の一例が、図２の（ａ）に示されている。図において、ゆっくりとした振動２１０は、負のピーク（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐｅａｋ）２１１を基準として示されている。ゆっくりとした振動２１０が負のピーク２１１を含み、負の電圧を有する期間をダウン‐状態（ｄｏｗｎ‐ｓｔａｔｅ）２１２と言う。ダウン‐状態２１２の次に来て、ゆっくりとした振動２１０が正の電圧を有する期間をアップ‐状態（ｕｐ‐ｓｔａｔｅ）２１３と言う。 ゆっくりとした振動の発生は、種々の方法により判断可能である。例えば、フィルタ（不図示）を通過した脳波信号が閾値以下である場合に、ゆっくりとした振動が発生したと判断することができる。閾値は、固定された値であってもよく、可変する値であってもよい。可変する閾値として、ユーザによって入力される値、製造者によって入力される値、または脳波信号によって変更される値が用いられてもよい。脳波信号によって変更される値としては、フィルタを通過した脳波信号の平均または標準偏差に、所定の定数を乗じた値が用いられてもよい。図２の（ａ）には、固定された閾値（例えば、８０ｕＶ）に応じて、ゆっくりとした振動の発生２１４が判断される例が示されている。 スピンドル‐類似刺激は、ゆっくりとした振動の発生に応じて脳に印加される。例えば、ゆっくりとした振動の発生後にスピンドル‐類似刺激が出力される。スピンドル類似刺激は、ゆっくりとした振動が発生した直後に始まってもよいが、図２の（ａ）および（ｂ）に示されたように、スピンドル類似刺激２２０は、ゆっくりとした振動の発生２１４と時間間隔を置いて始まってもよい。第１の例として、スピンドル類似刺激２２０は、ゆっくりとした振動の発生２１４後に、第１の期間が経過した後に始まってもよい。第２の例として、スピンドル類似刺激２２０は、ゆっくりとした振動が発生し、負のピーク２１１が発生してから第２の期間が経過した後に始まってもよい。第３の例として、スピンドル類似刺激２２０は、ゆっくりとした振動が発生し、ゆっくりとした振動が負から正に変更されるイベント２１５が発生した直後に始まってもよい。第４の例として、スピンドル類似刺激２２０は、ゆっくりとした振動が発生し、ゆっくりとした振動の正のピーク（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｅａｋ）２１７が発生した直後に始まってもよい。第１および第２の期間は、固定された値であってもよく、可変する値であってもよい。可変する値として、ユーザにより入力される値、または製造者により入力される値などが用いられてもよい。 スピンドル‐類似刺激２２０が持続する期間は、多様に決定されることができる。第１の例として、図２の（ｂ）に示されたように、スピンドル類似刺激２２０は、開始後に第１の期間（例えば、０．６秒）が経過した後に終了されてもよい。第２の例として、スピンドル類似刺激は、ゆっくりとした振動２１０が正から負に変更されるイベント２１６が発生するまで持続されてもよい。第３の例として、図２の（ｄ）に示されたように、スピンドル類似刺激２５０は、開始後に第２の期間２５１持続され、第３の期間休止してから、さらに第４の期間２５２持続されてもよい。第１〜第４の期間は、固定された値であってもよく、可変する値であってもよい。可変する値として、ユーザにより入力される値、または製造者により入力される値などが用いられてもよい。 本発明において、前記スピンドル‐類似刺激２２０は、脳波のスピンドルと類似の周波数を有するスピンドル成分２３０と、脳波のゆっくりとした振動と類似の周波数を有するゆっくりとした振動成分２４０と、を含むことを特徴とする。ゆっくりとした振動成分２４０は、スピンドル‐類似刺激２２０の包絡線（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）と類似の概念であって、スピンドル類似刺激２２０の高周波成分を除去した信号である。 本発明において、前記スピンドル類似刺激２２０のゆっくりとした振動成分２４０は、前記脳波のゆっくりとした振動２１０と実質的に同位相であることを特徴とする。 本発明において、「実質的に同位相」であるということは、ゆっくりとした振動成分２４０と、ゆっくりとした振動２１０の位相が完全に一致することより広義の概念である。すなわち、実現上のイシュまたは他の理由（例えば、他の改善のための、本発明の効果の犠牲）などにより、ゆっくりとした振動成分２４０と、ゆっくりとした振動２１０の位相が一致しないことがあり得るが、「実質的に同位相」であるということは、このような場合も含む広義の概念である。ゆっくりとした振動２１０の発生を検知した後、ゆっくりとした振動２１０が負から正に変更されるイベント２１５の発生直後にスピンドル‐類似刺激２２０の生成を開始し、ゆっくりとした振動２１０が正から負に変更されるイベント２１６の発生直後にスピンドル類似刺激２２０の生成を中断しても、ゆっくりとした振動２１０を抽出するためのフィルタ、および脳刺激装置に含まれた各種回路の遅延により、ゆっくりとした振動成分２４０と、ゆっくりとした振動２１０の位相がやや不一致することになる。実現の簡素化を考慮した第１の例として、ゆっくりとした振動の発生２１４後、第１の期間（例えば、０．４秒）の経過後にスピンドル類似刺激２２０の生成を開始し、スピンドル類似刺激２２０の生成を開始してから第２の期間（例えば、０．５秒）が経過した後にスピンドル‐類似刺激２２０の生成を中断してもよい。実現の簡素化を考慮した第２の例として、負のピーク２１１が発生した後、第３の期間（例えば、０．３秒）の経過後にスピンドル類似刺激２２０の生成を開始し、スピンドル類似刺激２２０の生成を開始してから第４の期間（例えば、０．５秒）が経過した後にスピンドル‐類似刺激２２０の生成を終了してもよい。第１〜第４の期間は、多数の人に対する測定実験により得られた値であってもよい。また、第１〜第４の期間は、ハードウェア的に固定された値であってもよく、ソフトウェア的に変更される値であってもよい。ゆっくりとした振動成分２４０がゆっくりとした振動２１０と実質的に同位相である例として、ゆっくりとした振動２１０が負から正に変更されるイベント２１５の発生０．２秒前と発生０．２秒後との間の期間にスピンドル類似刺激２２０が開始されてもよい。また、ゆっくりとした振動２１０が正から負に変更されるイベント２１６の発生０．２秒前と発生０．２秒後との間の期間にスピンドル類似刺激２２０が終了されてもよい。 本発明において、スピンドル類似刺激は多様に変形されることができる。例えば、図２の（ｄ）に示されたように、スピンドル類似刺激２５０が、互いに離隔された２つの領域２５１、２５２に分離されてもよい。この場合にも、ゆっくりとした振動２１０のアップ‐状態である期間２１３に印加されるスピンドル‐類似刺激２５０の量が、前記アップ‐状態の期間以外の期間に印加されるスピンドル類似刺激２５０の量より多い。例えば、ゆっくりとした振動２１０のアップ‐状態である期間２１３に印加されるスピンドル‐類似刺激２５０の強度は、前記アップ‐状態の期間以外の期間に印加されるスピンドル類似刺激２５０の強度の２倍以上であることを特徴とする。 本発明において、前記スピンドル類似刺激のスピンドル成分２３０の周波数は、頭脳で発生する脳波のスピンドル周波数の範囲内に位置することを特徴とする。本発明において、前記頭脳で発生するスピンドル成分の周波数は、１１〜１６Ｈｚの範囲内に位置することを特徴とする。本発明において、前記スピンドル成分２３０の周波数が必ずしも前記範囲内ではなければならないのではない。スピンドル成分２３０の周波数は、ハードウェア的に固定されてもよく、ソフトウェア的に可変してもよいし、脳で測定された実際のスピンドルの周波数に応じて可変してもよい。スピンドル成分２３０の周波数は、固定された値であってもよく、可変する値であってもよい。可変する周波数として、ユーザによって入力される値、製造者によって入力される値、または脳波信号から測定されたスピンドル周波数によって変更される値が用いられてもよい。 本発明において、前記スピンドル成分２３０の位相は、脳波に含まれたスピンドルと実質的に同位相であってもよい。 本発明において、「実質的に同位相」であるということは、スピンドル成分２３０とスピンドルの位相が完全に一致することより広義の概念である。すなわち、実現上のイシュまたは他の理由などにより、スピンドル成分２３０とスピンドルの位相が一致しないことがあり得るが、「実質的に同位相」であるということは、このような場合も含む広義の概念である。 本発明において、前記スピンドル類似刺激２２０は、ノンレム（ＮＲＥＭ、ｎｏｎ‐ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）睡眠期間に印加されてもよい。例えば、スピンドル類似刺激２２０は、ノンレム睡眠期間の中でも、徐波睡眠（ｓｌｏｗ ｗａｖｅ ｓｌｅｅｐ）状態である時に印加されることを特徴とする。 本発明において、前記スピンドル‐類似刺激は、様々な方式の刺激が用いられることができ、好ましくは、振動刺激、電気的刺激、磁気的刺激、電磁波的刺激、音波的刺激、超音波的刺激、および光遺伝学的刺激で構成された群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする。図２の（ｂ）において、スピンドル類似刺激２２０が高い値を有する時２２１には、刺激、例えば、超音波が印加され、低い値を有する時２２２には、刺激が全く印加されないか、非常に低い刺激が印加される。すなわち、超音波の振幅が０となるように制御するのである。刺激部１２０は、脳に直接的に刺激を加えてもよいが、間接的に刺激を加えてもよい。間接的に加える刺激の例として、視覚、聴覚、触覚、味覚、または嗅覚に刺激が加えられ、この刺激が脳に伝達される。例えば、特定の周波数の音を用いて頭脳を刺激してもよく、特定の周波数の光パルスを用いて目を刺激することで頭脳を刺激してもよく、特定の化合物を用いて嗅覚または味覚を刺激することで頭脳を刺激してもよい。 刺激部１２０は、一例として、脳の不特定領域に、すなわち、脳の全体に刺激を加えてもよく、他の例として、脳の一部領域に刺激を加えてもよい。一部領域は、例えば、視床網様核（ｔｈａｌａｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ）であってもよい。 本発明において、前記刺激は、振動刺激、電気的刺激、磁気的刺激、電磁波的刺激、音波的刺激、超音波的刺激、および光遺伝学的刺激で構成された群から選択されることを特徴とする。脳の一部領域に刺激を加えるために、集束超音波（ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）装置が用いられてもよい。集束超音波装置は、刺激を加えようとする一部領域に超音波が集束されるようにする。刺激部１２０として用いられる集束超音波装置は、手術の代用として用いられるＨＩＦＵ（ｈｉｇｈ‐ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）に比べて、相対的に低いエネルギーを伝達する。集束超音波装置の例が、米国特許公開第２０１６‐０２４２６４８号（発明の名称：SYSTEMS AND METHODS FOR NON-INVASIVE BRAIN STIMULATION WITH ULTRASOUND）、米国特許公開第２０１５‐０１４８７１０号（発明の名称：Ultrasound Modulation of the Brain for Treatment of Stroke, Brain Injury, and Other Neurological Disorders）、米国特許登録第８６１７０７３号（発明の名称：Focusing ultrasound into the brain through the skull by utilizing both longitudinal and shear waves）および米国特許公開第２０１１‐０１１２３９４号（発明の名称：NEUROMODULATION OF DEEP-BRAIN TARGETS USING FOCUSED ULTRASOUND）などに開示されている。 本発明において、前記刺激部１２０として振動装置を用いる場合、前記振動装置は、回路および振動用マイクロモータに電源を供給する電源部と、振動モータの振動強度を設定する振動強度設定部と、振動強度設定値の入力を受けて振動モータの回転を制御する駆動部と、マイクロコンピュータの出力信号を、マイクロモータを駆動可能な信号に増幅してマイクロモータを駆動させる増幅部と、頭脳に密着され、振動を頭脳に提供する振動発生モータ部と、を含む振動発生装置であってもよい。 本発明において、前記刺激部１２０として電気刺激術を用いる場合、前記電気刺激術は、深部電気刺激法（ｄｅｅｐ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ：ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、および経頭蓋電気刺激法（ＴＥＳ：ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、特に、経頭蓋直流刺激法（ｔＤＣＳ：ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）および経頭蓋ランダムノイズ刺激法（ｔＲＮＳ：ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｒａｎｄｏｍ ｎｏｉｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を含んでもよい。 本発明において、前記刺激部１２０として電磁波的刺激装置を用いる場合、前記電磁波的刺激装置は、電流を生成する１つ以上のコイルと、前記電流が頭脳を刺激できるように皮膚等を通過するようにする磁場生成装置と、を含んでもよい。または、種々のイオン形態の鉄イオンを含むナノ粒子を静脈注入した後、低いエネルギーの磁場を加えることで、前記ナノ粒子が局所的な電荷振動（ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｈａｒｇｅ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）を発生するようにして頭脳を刺激する装置を含んでもい。 本発明において、前記刺激部１２０として光遺伝学的刺激装置を用いる場合、前記光遺伝学的刺激装置は、光繊維カニューレ（ＯＰＴ）を介して、光刺激を頭脳の特定部位に侵襲的に伝達する装置を含んでもよい。 制御部１３０は刺激部１２０の動作を制御する。例えば、制御部１３０は、スピンドル類似刺激２２０の強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を制御する。ここで、「スピンドル類似刺激の強度」とは、スピンドル類似刺激の振動数、振動幅、振動周期など、頭脳に刺激を加えるスピンドル‐類似刺激の大きさを意味する。第１の例として、スピンドル類似刺激２２０の強度は、ユーザの設定に応じて制御されてもよい。第２の例として、スピンドル‐類似刺激２２０の強度は、時期に応じて制御されてもよい。制御部１３０は、全睡眠期間中において、初期の徐波睡眠期間には強度を弱くし、中期以後の徐波睡眠期間には強度を強くしてもよい。または、制御部１３０は、第１の期間（例えば、午前１〜２時）には強度を弱くし、第２の期間（例えば、午前２〜６時）には強度を強くし、第３の期間（例えば、午前６〜８時）には強度を弱くしてもよい。第３の例として、スピンドル類似刺激の強度は、スピンドル‐類似刺激によって誘導されたスピンドルの強度に応じて制御されてもよい。制御部１３０は、誘導されたスピンドルの強度が第１の基準値よりも高い場合に、スピンドル‐類似刺激の強度を弱く調節し、誘導されたスピンドルの強度が第２の基準値（第２の基準値は第１の基準値より底さ）よりも低い場合に、スピンドル類似刺激の強度を強く調節してもよい。 制御部１３０は、前記スピンドル類似刺激のゆっくりとした振動成分２４０と、前記脳波信号に含まれたゆっくりとした振動２１０との間の位相差を制御する。例えば、制御部１３０は、ゆっくりとした振動成分２４０の開始時点が、ゆっくりとした振動２１０のアップ‐状態の開始時点より０．２秒遅延されるように調節してもよく、０．１秒先立つように調節してもよい。例えば、制御部１３０は、ゆっくりとした振動成分２４０の終了時点が、ゆっくりとした振動２１０のアップ‐状態の終了時点より０．３秒遅延されるように調節してもよく、０．２秒先立つように調節してもよい。 制御部１３０は刺激部１２０のオン‐オフ動作を制御する。例えば、制御部１３０は、刺激部１２０への電源の供給有無を制御することで、これらのオン‐オフを制御する。例えば、制御部１３０は、ユーザまたはソフトウェアプログラムによって設定されたタイマ値に応じて、オン‐オフを制御してもよい。タイマを用いた第１の例として、タイマ値が１時間と設定された場合に、１時間が経過する前まで刺激部１２０がオフ状態を維持し、１時間が経過した後から刺激部１２０がオン状態を維持してもよい。また、追加のタイマ値が５時間と設定された場合に、刺激部１２０がオン状態を維持してから５時間が経過した後から、刺激部１２０がオフ状態を維持してもよい。タイマを用いた第２の例として、タイマ値が午前１時と設定された場合に、午前１時前までは刺激部１２０がオフ状態を維持し、午前１時が経過した後から刺激部１２０がオン状態を維持してもよい。また、追加のタイマ値が午前５時と設定された場合に、午前５時が経過した後から刺激部１２０がオフ状態を維持してもよい。 通信部１４０は、外部の装置と有線または無線で通信を行う。第１の例として、外部の装置は携帯用装置であってもよい。携帯用装置は、スマートフォン、ノート型パソコン、またはスマートパッドであってもよい。第２の例として、外部の装置は固定された装置であってもよい。固定された装置は、例えば、パソコン、サーバ、その他の脳刺激装置１００を制御しモニタリングするための専用装置であってもよい。通信部１４０を介して、刺激部１２０などで獲得された各種情報が外部の装置に伝送されることができ、外部から、各種制御に関する情報が制御部１３０および／または刺激部１２０などに伝達されることができる。 図３は、図１に示された刺激部１２０の一例を示す図である。図４は、図３に含まれた信号の一例を示す図である。図３および図４を参照すると、刺激部３００は、フィルタ３１０と、ゆっくりとした振動検知部３２０と、アップ‐状態検知部３３０と、刺激制御信号生成部３４０と、刺激素子３５０と、を含む。刺激部１２０は、睡眠状態判断部３６０と、スピンドル‐類似信号生成部３７０と、スピンドル検知部３８０と、をさらに含んでもよい。 フィルタ３１０は、脳波信号の入力を受け、ゆっくりとした振動の周波数帯域に相当する信号を通過させる。脳波信号は、図１に示された脳波測定部１１０から伝達される。第１の例として、フィルタ３１０は低域通過フィルタ（ｌｏｗ ｐａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ）であってもよい。低域通過フィルタの遮断周波数は３．５Ｈｚであってもよい。または、低域通過フィルタの遮断周波数は、２〜８Ｈｚの範囲から選択される周波数であってもよい。第２の例として、フィルタ３１０は帯域通過フィルタ（ｂａｎｄ ｐａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ）であってもよい。帯域通過フィルタの低域遮断周波数（ｌｏｗｅｒ ｃｕｔｏｆｆ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）の範囲は０．０２〜０．５Ｈｚであり、高域遮断周波数（ｕｐｐｅｒ ｃｕｔｏｆｆ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）の範囲は２〜８Ｈｚであってもよい。フィルタ３１０を通過した脳波信号４１０の一例が、図４の（ａ）に示されている。 ゆっくりとした振動検知部３２０は、フィルタ３１０の出力４１０からゆっくりとした振動の発生を検知し、ゆっくりとした振動の検知信号４２０を出力する。例えば、ゆっくりとした振動検知部３２０は、フィルタ３１０を通過した脳波信号４１０が閾値以下である場合には、ゆっくりとした振動が発生したと判断する。閾値は、固定された値、例えば、８０ｕＶであってもよく、ユーザまたは製造者の入力によって変更されてもよく、適応的に変更されてもよい。適応閾値は、例えば、フィルタ３１０を通過した脳波信号４１０の平均またはＲＭＳ（ｒｏｏｔ ｍｅａｎｓ ｓｑｕａｒｅ）に比例定数を乗じることで得られた値であってもよい。 アップ‐状態検知部３３０は、ゆっくりとした振動の検知信号４２０に応じて、ゆっくりとした振動のアップ‐状態に対応するアップ‐状態信号４３０を出力する。第１の例として、アップ‐状態検知部３３０は、ゆっくりとした振動が検知された後、ゆっくりとした振動が負から正に変更される時４１３にアップ‐状態信号を開始し、正から負に変更される時４１４にアップ‐状態信号を終了する。第２の例として、アップ‐状態検知部３３０は、ゆっくりとした振動が検知され、ゆっくりとした振動の負のピーク４１２が発生してから第１の期間が経過した後に、アップ‐状態信号を開始し、アップ‐状態の開始後に第２の期間が経過した後に、アップ状態信号を終了する。第３の例として、アップ‐状態検知部３３０は、ゆっくりとした振動が検知され、第３の期間が経過した後に、アップ‐状態信号を開始し、アップ‐状態の開始後に第４の期間が経過した後に、アップ状態信号を終了する。第４の例として、アップ‐状態検知部３３０は、ゆっくりとした振動が検知された後、ゆっくりとした振動の正のピーク４１５が発生される時アップ‐状態信号を開始し、正から負に変更される時４１４にアップ‐状態信号を終了する。図４の（ｃ）には、第３の例が示されている。第１〜第４の期間は、固定された値であってもよく、可変する値であってもよい。可変する値として、ユーザまたは製造者により入力される値が用いられてもよい。 刺激制御信号生成部３４０は、アップ‐状態信号４３０が出力される間に刺激制御信号４４０を生成する。図４の（ｄ）には、矩形波である刺激制御信号４４０が示されているが、刺激制御信号は多様に変形されてもよい。例えば、刺激‐制御信号は、図面と異なって、正弦波、鋸歯状波、または三角波であってもよい。 刺激素子３５０は、刺激制御信号４４０に応じて脳にスピンドル類似刺激４５０を印加する。 睡眠状態判断部３６０は、脳波信号またはそれから誘導された信号（例えば、ゆっくりとした振動の検知信号）から睡眠状態を判断する。第１の例として、睡眠状態判断部３６０は、ゆっくりとした振動の発生頻度（例えば、毎分当り２０回以上）から、徐波睡眠状態であるか否かを判断してもよい。そのために、睡眠状態判断部３６０は、ゆっくりとした振動検知部３２０から、ゆっくりとした振動の検知信号の伝達を受けることができる。第２の例として、徐波睡眠またはノンレム睡眠状態であるか否かを、様々な従来技術を活用して判断することができ、その例として、関連論文"Rechtschaffen A, Kales A. A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. Bethesda, MD: US Department of Health, Education and Welfare, 1968."がある。睡眠状態判断部３６０は、睡眠状態を判断するために、筋電図検査（ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｙ）装置（不図示）をさらに備えてもよい。睡眠状態判断部３６０は、判断された睡眠状態が徐波睡眠状態であると、刺激部３００の一部（例えば、アップ‐状態検知部３３０、刺激制御信号生成部３４０、刺激素子３５０、スピンドル‐類似信号生成部３７０、およびスピンドル検知部３８０）をオン（ｏｎ）させ、そうではないと、刺激部の一部をオフ（ｏｆｆ）させる。または、睡眠状態判断部３６０は、判断された睡眠状態がノンレム睡眠状態であると、刺激部３００の一部をオン（ｏｎ）させ、そうではないと、刺激部の一部をオフ（ｏｆｆ）させる。 スピンドル‐類似信号生成部３７０は、スピンドル周波数を有するスピンドル‐類似信号を出力する。スピンドル周波数は、例えば、１１〜１６Ｈｚの範囲内に位置する。出力されたスピンドル‐類似信号が刺激制御信号生成部３４０に伝達され、刺激制御信号生成部３４０は、スピンドル‐類似信号を用いて、スピンドル周波数を有する刺激制御信号を生成する。例えば、スピンドル‐類似信号の周波数は、固定された値（例えば、１３．５Ｈｚ）を有してもよい。例えば、スピンドル‐類似信号の周波数は、脳波信号に含まれたスピンドルと同一の周波数を有するように適応的に変更されてもよい。例えば、スピンドル‐類似信号の位相は、脳波信号に含まれたスピンドルと同一であるように決定されてもよく、それと無関係に決定されてもよい。スピンドル‐類似信号の位相が、脳波信号に含まれたスピンドルと同一であるように、スピンドル‐類似信号生成部３７０は、スピンドル検知部３８０から伝達された前記脳波信号に対応する信号に基づいて、スピンドル‐類似信号のスピンドル成分の位相を決定する。 スピンドル検知部３８０は、脳波信号に含まれたスピンドルを検知する。そのために、スピンドル検知部３８０は、脳波信号からスピンドル帯域に相当する信号を通過させる帯域通過フィルタを備えてもよい。例えば、帯域通過フィルタの低域遮断周波数（ｌｏｗｅｒ ｃｕｔｏｆｆ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）の範囲は８〜１１Ｈｚである。スピンドル検知部３８０で検知されたスピンドルの周波数および／または位相は、スピンドル‐類似信号生成部３７０に伝達され、スピンドル‐類似信号の生成に活用されてもよい。スピンドル検知部３８０は、誘導されたスピンドルを検知することができる。例えば、誘導されたスピンドルは、スピンドル類似刺激が終了された時点から所定期間中に検知されたスピンドルであってもよい。所定期間は、例えば、０．３秒であってもよい。所定期間は、例えば、０．１〜０．５秒から選択される値であってもよい。 図５は、図１に示された脳刺激装置１００をヘッドバンド（ｈｅａｄｂａｎｄ）形で実現した例を示す図である。図５を参照すると、脳刺激装置５００は、ヘッドバンド５１０と、多数の測定電極５２０と、基準電極５３０と、超音波生成器５４０と、制御部５５０と、通信部５６０と、を備える。 測定電極５２０はヘッドバンド５１０に配置される。測定電極５２０は、ヘッドバンド５１０が着用された時に額に電気的に接触される。測定電極５２０は、額の左側、中央、および右側にそれぞれ接触される。図では３個の測定電極５２０が示されているが、測定電極５２０の一部は省略されてもよい。測定電極５２０は、配線５２１を介してプロセッサ５５０と電気的に連結される。 基準電極５３０はヘッドバンド５１０から分離されている。基準電極５３０は、配線５３１を介して物理的にヘッドバンド５１０と連結され、電気的にプロセッサ５５０と連結される。基準電極５３０は、後頸の上部または耳に接着されてもよい。基準電極５３０の表面が皮膚に容易に接着されるように処理されていてもよい。または、接着シート５３２を用いて基準電極５３０が皮膚に付着されてもよい。測定電極５２０および基準電極５３０が、図１の脳波測定部１１０に対応する。 超音波生成器５４０はヘッドバンド５１０に配置される。超音波生成器５４０は、脳方向に超音波を放射する。超音波生成器５４０は、脳の左側、右側、および後側にそれぞれ配置される。図では３個の超音波生成器５４０が示されているが、超音波生成器５４０の一部は省略されてもよい。超音波生成器５４０は、配線５４１を介してプロセッサ５５０と電気的に連結される。超音波生成器５４０は、例えば、ピエゾ（ｐｉｅｚｏ）超音波生成器であってもよい。上述のように、超音波生成器５４０に代えて、耳または脳に音響を伝達できるスピーカ、頭皮に接触して振動を提供できる振動発生器、頭皮に電気的に接続して電気的刺激を伝達できる刺激電極、目または脳に光を提供できる光源、脳に磁気的刺激を印加するコイル、脳に電磁波的刺激を印加するアンテナの何れか１つが、ヘッドバンド５１０に配置されてもよい。超音波生成器５４０は、図３の刺激素子３５０に対応する。 プロセッサ５５０は、測定電極５２０、基準電極５３０、超音波生成器５４０、および通信部５６０と電気的に連結される。プロセッサ５５０は、図１の刺激部１２０の一部の機能（または、図３の刺激部３００において、刺激素子３５０を除いた残りの構成要素の機能）および制御部１３０の機能を果たすことができる。例えば、プロセッサ５５０は、１つのハードウェアで実現されるが、論理的に刺激部１２０および制御部１３０と区分され得る。例えば、プロセッサ５５０は、刺激部１２０用ハードウェア（例えば、ＤＳＰ（ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ））と、制御部１３０用ハードウェア（例えば、ＣＰＵ（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｕｎｉｔ）またはマイクロプロセッサ）と、を備えてもよい。プロセッサ５５０は、アナログチップをさらに備えてもよい。アナログチップは、増幅、フィルタリング、アナログ‐デジタル変換（ＡＤＣ、ａｎａｌｏｇ‐ｔｏ‐ｄｉｇｉｔａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）などを行うことができる。 通信部５６０は、外部に位置した携帯用装置、および／または固定された装置と通信を行う。通信は、Ｗｉ‐Ｆｉ、ＬＴＥ、およびＺｉｇｂｅｅなどの種々の通信方式の１つの方式により行われてもよい。通信部５６０は、配線５６１を介してプロセッサ５５０と電気的に連結される。図と異なり、通信部５６０は省略されてもよい。 図６は、図１に示された脳刺激装置１００を帽子形で実現した例を示す図である。図６を参照すると、脳刺激装置６００は、帽子６１０と、電極アレイ６２０と、超音波生成器アレイ６３０と、プロセッサ６４０と、通信部６５０と、を備える。 電極アレイ６２０は、帽子６１０に配置される。電極アレイ６２０は、国際１０‐２０法の電極配置法に従って配置されてもよく、より簡略な方式で配置されてもよい。電極アレイ６２０は、頭皮（ｓｃａｌｐ）と電気的に連結される。電極アレイ６２０が直接頭皮と接触して頭皮と電気的に連結されてもよく、導電ゲルまたは髪の毛などを介して間接的に頭皮と電気的に連結されてもよい。電極アレイ６２０は、配線（不図示）を介してプロセッサ６４０と電気的に連結される。電極アレイ６２０が、図１の脳波測定部１１０に対応する。 超音波生成器アレイ６３０は帽子６１０に配置される。超音波生成器アレイ６３０は、脳方向に超音波を放射する。超音波生成器アレイ６３０は、配線（不図示）を介してプロセッサ６４０と電気的に連結される。超音波生成器アレイ６３０は、例えば、ピエゾ（ｐｉｅｚｏ）超音波生成器であってもよい。上述のように、超音波生成器アレイ６３０に代えて、耳または脳に音響を伝達できるスピーカ、頭皮に接触して振動を提供できる振動発生器、頭皮に電気的に接続して電気的刺激を伝達できる刺激電極、目または脳に光を提供できる光源、脳に磁気的刺激を印加するコイル、脳に電磁波的刺激を印加するアンテナの何れか１つが、帽子６１０に配置されてもよい。超音波生成器アレイ６３０は、図３の刺激素子３５０に対応する。 プロセッサ６４０は、電極アレイ６２０と、超音波生成器アレイ６３０と、および通信部６５０と電気的に連結される。プロセッサ６４０は、図１の刺激部１２０の一部の機能（または、図３の刺激部３００において、刺激素子３５０を除いた残りの構成要素の機能）および制御部１３０の機能を果たすことができる。例えば、プロセッサ６４０は、１つのハードウェアで実現されるが、論理的に刺激部１２０および制御部１３０と区分され得る。例えば、プロセッサ６４０は、刺激部１２０用ハードウェア（例えば、ＤＳＰ（ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ））と、制御部１３０用ハードウェア（例えば、ＣＰＵ（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｕｎｉｔ）またはマイクロプロセッサ）と、を備えてもよい。プロセッサ６４０は、アナログチップをさらに備えてもよい。アナログチップは、増幅、フィルタリング、アナログ‐デジタル変換（ＡＤＣ、ａｎａｌｏｇ‐ｔｏ‐ｄｉｇｉｔａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）などを行うことができる。 通信部６５０は、外部に位置した携帯用装置、および／または固定された装置と通信を行う。通信は、Ｗｉ‐Ｆｉ、ＬＴＥ、およびＺｉｇｂｅｅなどの種々の通信方式の１つの方式により行われてもよい。通信部６５０は、配線６５１を介してプロセッサ６４０と電気的に連結される。図と異なり、通信部６５０は省略されてもよい。 図７は、図１に示された脳刺激装置１００を接着形で実現した例を示す図である。図７を参照すると、脳刺激装置７００は、測定電極７１０と、基準電極７２０と、刺激素子７３０と、プロセッサ７４０と、通信部７５０と、を備える。 測定電極７１０は頭皮に付着されてもよい。第１の例として、図に示されたように、接着シート７１２を用いて測定電極７１０が頭皮に接着されてもよい。第２の例として、図と異なり、測定電極７１０の表面が皮膚に容易に接着されるように処理されていてもよい。測定電極７１０は配線７１１を介してプロセッサ７４０と電気的に連結される。 基準電極７２０は、頭皮、後頸の上部、または耳に付着されてもよい。第１の例として、図に示されたように、接着シート７２２を用いて基準電極７２０が接着されてもよい。第２の例として、図と異なり、基準電極７２０の表面が皮膚に容易に接着されるように処理されていてもよい。基準電極７２０は配線７２１を介してプロセッサ７４０と電気的に連結される。測定電極７１０および基準電極７２０が、図１の脳波測定部１１０に対応する。 刺激素子７３０は、配線７３１を介してプロセッサ７４０に電気的に連結される。図のように、刺激素子７３０が測定電極用接着シート７１２に配置されてもよい。また、図と異なり、刺激素子７３０は、基準電極用接着シート７２２または別の接着シートに配置されてもよい。刺激素子７３０は、図１の刺激素子３５０に対応する。 プロセッサ７４０は、測定電極７１０、基準電極７２０、刺激素子７３０、および通信部７５０と電気的に連結される。図のように、プロセッサ７４０が測定電極用接着シート７１２に配置されてもよい。また、図と異なり、プロセッサ７４０は、基準電極用接着シート７２２または別の接着シートに配置されてもよい。プロセッサ７４０は、図１の刺激部１２０の一部の機能（または、図３の刺激部３００において、刺激素子３５０を除いた残りの構成要素の機能）および制御部１３０の機能を果たすことができる。例えば、例えば、プロセッサ７４０は、１つのハードウェアで実現されるが、論理的に刺激部１２０および制御部１３０と区分され得る。例えば、プロセッサ７４０は、刺激部１２０用ハードウェア（例えば、ＤＳＰ（ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ））と、制御部１３０用ハードウェア（例えば、ＣＰＵ（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｕｎｉｔ）またはマイクロプロセッサ）と、を備えてもよい。プロセッサ５５０は、アナログチップをさらに備えてもよい。プロセッサ７４０は、アナログチップをさらに備えてもよい。アナログチップは、増幅、フィルタリング、アナログ‐デジタル変換（ＡＤＣ、ａｎａｌｏｇ‐ｔｏ‐ｄｉｇｉｔａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）などを行うことができる。 通信部７５０は、外部に位置した携帯用装置、および／または固定された装置と通信を行う。通信は、Ｗｉ‐Ｆｉ、ＬＴＥ、およびＺｉｇｂｅｅなどの種々の通信方式の１つの方式により行われてもよい。通信部７５０は、配線７５１を介してプロセッサ７４０と電気的に連結される。図と異なり、図のように、通信部７５０が測定電極用接着シート７１２に配置されてもよい。また、図と異なり、通信部７５０は、基準電極用接着シート７２２または別の接着シートに配置されてもよい。図と異なり、通信部７５０は省略されてもよい。 図８は、図１に示された脳刺激装置１００をシステム形で実現した例を示す図である。図８を参照すると、脳刺激装置８００は、脳波測定モジュール８１０と、信号処理モジュール８２０と、刺激モジュール８３０と、を含む。 脳波測定モジュール８１０は、帽子８１１と、少なくとも１つの電極８１２と、アナログ信号処理部８１３と、通信部８１４と、を備える。帽子８１１に配置された電極８１２から測定された脳波信号が、アナログ信号処理部８１３および通信部８１４を経て信号処理モジュール８２０に伝達される。アナログ信号処理部８１３は、増幅、フィルタリング、およびアナログ‐デジタル変換などを行う。通信部８１４は、デジタル変換された脳波信号を信号処理モジュール８２０に伝達する。図では無線で脳波信号が伝達される例が示されているが、図と異なり、脳波信号は有線で伝達されてもよい。帽子８１１に代えて、ヘッドバンドまたはその他のものが用いられてもよい。アナログ信号処理部８１３と通信部８１４との間に、デジタル信号処理部（不図示）が電気的に連結されてもよい。 信号処理モジュール８２０は、ＣＰＵ（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｕｎｉｔ、不図示）と、表示装置８２１と、入力装置８２２と、通信部（不図示）と、を備える。ＣＰＵは、図１の刺激部１２０の機能の一部を果たす。図１の刺激部１２０のその他の機能は、脳波測定モジュール８１０および刺激モジュール８３０により果たされることができる。ＣＰＵは、さらに、図１の制御部１３０の機能も果たすことができ、図９のプロセッサ９２０の機能も果たすことができる。表示装置８２１は、デジタル変換された脳波信号、測定されたゆっくりとした振動、測定されたスピンドル、脳に印加されるスピンドル‐類似信号、睡眠ステージ（レム睡眠、ノンレム睡眠ｓｔａｇｅ １、ノンレム睡眠ｓｔａｇｅ ２、ノンレム睡眠ｓｔａｇｅ ３、ノンレム睡眠ｓｔａｇｅ ４、徐波睡眠など）、ノンレム睡眠有無、ノンレム睡眠期間、徐波睡眠有無、徐波睡眠期間、ゆっくりとした振動の発生頻度、スピンドル‐類似信号の強度、スピンドル類似刺激が印加された程度、およびスピンドル類似刺激によって脳にスピンドルが誘導された程度の１つまたはそれ以上を表示してもよい。入力装置８２２は、スピンドル類似刺激の強度を制御するための入力手段、スピンドル類似刺激のゆっくりとした振動成分と、脳波信号に含まれたゆっくりとした振動との間の位相差を制御するための入力手段、脳波測定モジュール８１０のオン／オフを制御するための入力手段、および刺激モジュール８３０のオン／オフを制御するための入力手段のうち１つ、またはそれ以上を備えてもよい。入力装置８２２は、例えば、タッチ入力装置であってもよい。ＣＰＵは、表示装置８２１および入力装置８２２と連動して、図１１に示された脳刺激装置の性能評価を行うことができる。通信部は、信号処理モジュール８２０と脳波測定モジュール８１０、および信号処理モジュール８２０と刺激モジュール８３０との間の通信を行う。例えば、信号処理モジュール８２０と脳波測定モジュール８１０は互いに無線で通信を行い、信号処理モジュール８２０と刺激モジュール８３０は互いに有線で通信を行ってもよい。 刺激モジュール８３０は、通信部８３１と、位置認識部８３２と、１つ以上の刺激素子８３３と、を備える。通信部８３１は、信号処理モジュール８２０との通信を行う。位置認識部８３２は、脳の位置または頭の位置を認識する。第１の例として、位置認識部８３２は、赤外線発光素子（ＩＲ ＬＥＤ）および赤外線カメラを備え、撮影された映像に対するイメージプロセッシングにより、脳の位置を認識する。第２の例として、位置認識部８３２は、熱画像カメラを備え、撮影された映像に対するイメージプロセッシングにより、脳の位置を認識する。第３の例として、位置認識部８３２は、脳波測定モジュール８１０から伝達される信号（例えば、赤外線信号、超音波信号など）を１つ以上の受信機を介して受信し、受信された信号を用いて、脳または脳波測定モジュール８１０の位置を認識する。そのために、脳波測定モジュール８１０は、１つ以上の送信機（不図示）を備える。刺激素子８３３は、信号処理モジュール８２０から通信部８３１を経て伝達された刺激制御信号に応じて刺激を印加する。刺激素子８３３は、１つ以上の刺激源、例えば、左側、右側、および上部刺激源８３４、８３５、および８３６を備える。刺激素子８３３は、認識された脳の位置に応じて刺激位置を変更する。刺激位置を変更する第１の例として、刺激源８３４、８３５、および８３６が指向性を有し、認識された脳の位置に応じて、刺激源８３４、８３５、および８３６の刺激方向が変更される。指向性を有する刺激源８３４、８３５、および８３６は、例えば、集束超音波（ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）装置であってもよい。刺激位置を変更する第２の例として、刺激源８３４、８３５、および８３６は無指向性（ｏｍｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ）の刺激源であって、脳の位置が左側刺激源８３４に隣接すると、左側刺激源８３４の刺激の強度が強化され、右側刺激源８３５の刺激の強度が弱化されてもよい。 本発明は、他の観点において、前記脳刺激装置と連動する携帯用装置であって、前記携帯用装置は、前記脳刺激装置との通信を行う通信部と、タッチ表示装置と、を含み、前記タッチ表示装置は、スピンドル類似刺激の強度を制御するための画像；前記スピンドル類似刺激のゆっくりとした振動成分と、脳波信号に含まれたゆっくりとした振動との間の位相差を制御するための画像；および前記脳刺激装置のオン／オフ動作を制御するための画像で構成された群から選択される何れか１つを表示する、携帯用装置に関する。 また、本発明は、前記脳刺激装置と連動する携帯用装置であって、前記携帯用装置は、前記脳刺激装置との通信を行う通信部と、表示装置と、を含み、前記表示装置は、スピンドル類似刺激が印加された程度；スピンドル類似刺激によって脳にスピンドルが誘導された程度；および前記脳刺激装置の動作程度で構成された群から選択される何れか１つを表示する、携帯用装置に関する。 図９は、図１に示された脳刺激装置と連動する携帯用装置９００の一例を示す図である。図９を参照すると、携帯用装置９００は、通信部９１０と、プロセッサ９２０と、表示装置９３０と、入力装置９４０と、を備える。通信部９１０は、図１の脳刺激装置１００との通信を行う。プロセッサ９２０は、通信部９１０および表示装置９３０を制御し、且つ通信部９１０を介して脳刺激装置１００を制御する。プロセッサ９２０は、入力装置９４０および脳刺激装置１００から伝達された情報に基づいて各種演算を行う。表示装置９３０は、プロセッサ９２０の制御に応じて画像を表示する。入力装置９４０は、ユーザの入力をプロセッサ９２０に伝達する。入力装置９４０は、一例として、タッチ入力装置であってもよい。携帯用装置９００は、例えば、スマートフォン、スマートパッド、またはノート型パソコンであってもよい。 図１０は、図９に示された表示装置９３０に表示される画面の例を示す図である。図１０の（ａ）は、スピンドル類似刺激の強度を制御するための画面を示す。図１０の（ａ）において、図面符号１０１１、１０１２、および１０１３は、睡眠期間の初期、中期、および後期に加えられるスピンドル‐類似刺激の強度を調節するための画面をそれぞれ示す。画面において、＋領域１０１４または−領域１０１５をタッチすることで、スピンドル‐類似刺激の強度を制御することができる。図面符号１０１６は、バー（ｂａｒ）の個数を用いてスピンドル類似刺激の強度を表示する領域である。図では、睡眠期間を３つの期間に分けてスピンドル類似刺激の強度を制御する例が示されているが、図と異なり、睡眠期間が１つ、２つ、または３つ以上の期間に分けられてもよい。 図１０の（ｂ）は、スピンドル‐類似刺激のゆっくりとした振動成分と、脳波信号に含まれたゆっくりとした振動との間の位相差を制御するための画面を示す。図において、図面符号１０２１および１０２２は、ゆっくりとした振動成分の開始および終了時点を調節するための画面をそれぞれ示す。画面において、＋領域１０２３をタッチすると、開始時点または終了時点が増加する方向に変更され、−領域１０２４をタッチすると、開始時点または終了時点が減少する方向に変更される。 図１０の（ｃ）は、脳刺激装置１００のオン／オフを制御するための画面を示す。図において、図面符号１０３１および１０３２は、脳刺激装置１００のオン時間およびオフ時間を制御するための画面をそれぞれ示す。図に示された例によると、脳刺激装置１００の一部または全部が２３時にオンされ、０５時にオフされる。 図１０の（ａ）〜（ｃ）の画面から決定されたスピンドル‐類似刺激の強度、スピンドル‐類似刺激のゆっくりとした振動成分と、脳波信号に含まれたゆっくりとした振動との間の位相差、および脳刺激装置のオン／オフ時間は、プロセッサ９２０および通信部９１０を経て脳刺激装置１００に伝達される。 図１０の（ｄ）は、スピンドル‐類似刺激が印加された程度を示す図である。図において、図面符号１０４１および１０４２は、昨夜および一週間にスピンドル類似刺激が印加された程度をそれぞれ示す。例えば、印加された程度は、スピンドル類似刺激のゆっくりとした振動成分が生成された回数であってもよい。例えば、印加された程度は、ゆっくりとした振動成分の生成回数、スピンドル類似刺激の強度、およびゆっくりとした振動成分の維持期間の少なくとも何れか１つによって決定されてもよい。 図１０の（ｅ）は、スピンドル‐類似刺激によって脳にスピンドルが誘導された程度を示す図である。図を参照すると、図面符号１０５１および１０５２は、作夜および一週間にスピンドルが誘導された程度をそれぞれ示す。例えば、スピンドルが誘導された程度は、誘導されたスピンドルの個数、誘導されたスピンドルの強度、およびスピンドルが誘導される期間の少なくとも何れか１つによって決定されてもよい。 図１０の（ｆ）は、徐波睡眠期間を示す図である。図を参照すると、図面符号１０６１および１０６２は、作夜および一週間に行われた徐波睡眠期間をそれぞれ示す。 図１０の（ｄ）〜（ｆ）のように、各種情報が画面に表示されるためには、そのような情報が脳刺激装置１００から通信部９１０およびプロセッサ９２０を経て表示装置９３０に伝達されなければならない。 図１０の（ｇ）は、脳刺激装置の動作有無による暗記程度の差を示す図である。本図についての説明は、図１１を参照して後述する。 本発明は、さらに他の観点において、（ａ）睡眠前に、ユーザの暗記対象を請求項２１または請求項２２に記載の携帯用装置のタッチ表示装置に提供するステップと、（ｂ）睡眠中に、前記脳刺激装置を動作させるか動作させないステップと、（ｃ）睡眠後に、前記ユーザの前記暗記対象の暗記程度をテストする画面を提供するステップを複数回行った後、前記脳刺激装置の動作有無による暗記程度の差を表示するステップ、を含む、脳刺激装置の性能評価方法に関する。 図１１は、脳刺激装置の性能を評価するための方法を示す図である。図１１を参照すると、携帯用装置は、脳刺激装置を動作させた時の暗記テスト結果を格納する（１１１０）。そのために、携帯用装置は、睡眠前に、暗記対象を表示装置に表示し（１１１１）、睡眠中に、脳刺激装置を動作させ（１１１２）、睡眠後に、テスト画像を表示装置に表示し（１１１３）、テスト後にテスト結果を格納する（１１１４）。 携帯用装置は、脳刺激装置を動作させなかった時の暗記テスト結果を格納する（１１２０）。そのために、携帯用装置は、睡眠前に、暗記対象を表示装置に表示し（１１２１）、睡眠中に、脳刺激装置を動作させず（１１２２）、睡眠後に、テスト画像を表示装置に表示し（１１２３）、テスト後にテスト結果を格納する（１１２４）。 携帯用装置は、図面符号１１１０および１１２０に相当するステップを複数回行った後、脳刺激装置の動作有無による暗記程度の差を表示装置に表示する（１１３０）。脳刺激装置の動作有無による暗記程度の差を表示する画面が、図１０の（ｇ）に示されている。図１０の（ｇ）を参照すると、図面符号１０７１および１０７２は、脳刺激装置を動作させた時、および動作させなかった時の点数をそれぞれ示す。 本発明は、さらに他の観点において、（ａ）睡眠前に、ユーザに暗記対象を提供するステップと、（ｂ）睡眠中に、前記脳刺激装置を用いて脳を刺激するステップと、を含む、記憶力向上方法に関する。 上述のように、本特許の発明者らは、実験により、人工的なスピンドル‐類似信号を脳に印加すると、脳に実質的なスピンドルが誘導されるということと、誘導された実質的なスピンドルが、記憶（例えば、海馬‐依存性記憶（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ））を強化させるということを立証し、このような立証に基づいて研究と開発を行った結果、本発明になすに至った。以下では、本発明の発明者が行った実験を参照して開示する。 実施例１：状況に応じた恐怖調節および位置認識評価によるスピンドル刺激効果の確認 アップ状態のゆっくりとした振動と同位相であるスピンドル類似刺激は、記憶を向上させる。 本発明者らは、視床核の周囲の視床網様核（ＴＲＮ）に少なく存在するパルブアルブミン（Ｐｒｖ）‐発現抑制ニューロンでチャネルロドプシン（ｃｈａｎｎｅｌｒｈｏｄｏｐｓｉｎ‐２）を発現する形質転換マウスを用いて、信号／状況毎の恐怖条件化実験を行った。 光遺伝学的刺激を印加し、脳波などを測定するために、図１２に示されたように、マウスの脳に４個の電極（ＦＲＯ、ＰＡＲ、ＣＡ１、ＥＭＧ）および光繊維カニューレ（ＯＰＴ）を配置した。４個の電極（ＦＲＯ、ＰＡＲ、ＣＡ１、ＥＭＧ）は、前前頭葉（ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｌｏｂｅ）の脳波を測定するための電極（ＦＲＯ）、頭頂葉（ｐａｒｉｅｔａｌ ｌｏｂｅ）の脳波を測定するための電極（ＰＡＲ）、局所フィールド電位（ｌｏｃａｌ ｆｉｅｌｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定するための電極（ＣＡ１）、および筋電図検査（ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｙ）のための電極（ＥＭＧ）を含む。光繊維カニューレ（ＯＰＴ）を介して、光遺伝学的刺激が視床網様核（ｔｈａｌａｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ；ＴＲＮ）に印加される。 図１３に示されたように、恐怖条件化は、状況Ａで、マウスに信号として音（ｔｏｎｅ）を与え、引き続き衝撃を与える方法により行った（１３１０）。条件化の実験後、マウスに対して、図１４に示された３種類の刺激プロトコルのうち１つを６時間行った（１３２０）。２４時間後、記憶回収ステップでは、（ｉ）状況に応じた恐怖記憶を読み取るために、海馬の記録のような、状況Ａでマウスが竦んでいる行動を観察して評価し（１３３０）、（ｉｉ）海馬に依存的ではない信号による恐怖記憶を読み取るために、他の状況Ｂで、信号として音（ｔｏｎｅ）を与え、マウスの竦んでいる行動を観察して評価した（１３４０）。 説明の便宜のために、図１４において、ゆっくりとした振動のアップ‐状態に加えられた光遺伝学的刺激を同位相刺激といい、同位相刺激を受けたマウスを同位相マウスという。また、ゆっくりとした振動のピークから０．６〜１．１秒遅延された光遺伝学的刺激を逆位相刺激といい、逆位相刺激を受けたマウスを逆位相マウスという。同位相マウス（ＩＮ）には、ＮＲＥＭ睡眠中に、視床網様核にスピンドル類似光遺伝学的刺激を与え、これは、オンラインで（脳からリアルタイムで）検出されたゆっくりとした振動のアップ‐状態に合わせて発生するようにした。逆位相マウス（ＯＵＴ）にも同様に、ＮＲＥＭ睡眠中に刺激を与えたが、ゆっくりとした振動の発生を確認した後、０．６〜１．１秒の間の任意に遅延された刺激を与えた。光遺伝学的刺激として、図に示されたように、スピンドルと類似の周波数を有する４つの光パルス（８Ｈｚ、６２．５ｍｓ ｏｎ／ｏｆｆ）が用いられた。対照群マウス（ＮｏＳＴＩＭ‐ＩＮ、ＮｏＳＴＩＭ‐ＯＵＴ）には、何ら刺激も与えなかった。実験結果、回収ステップにおいて、同位相マウス（ＩＮ）では、無刺激対照群（ＮｏＳＴＩＭ）に比べて状況毎の恐怖記憶が向上したが、逆位相マウス（ＯＵＴ）では、無刺激対照群（ＮｏＳＴＩＭ）に比べて状況毎の恐怖記憶が改善されないことを確認した（図１５）。まとめると、上記の結果は、スピンドル自体が効果的ではないが、アップ‐状態のゆっくりとした振動とともに起こる場合には、海馬依存的に記憶を向上させるということを意味する。また、信号による恐怖記憶は、同位相と逆位相刺激（ＩＮ、ＯＵＴ）の何れでも、無刺激（ＮｏＳＴＩＭ）対照群マウスに比べて変化がなく、このことから、ＮＲＥＭ睡眠中同位相である刺激が海馬依存性記憶に寄与することが分かった。 実施例２：刺激に応じた睡眠ステップ毎のスピンドルの強度確認 ゆっくりとした振動とスピンドルとの連関の増加は、睡眠構造の変化なく、状況毎の記憶の増加を引き起こす。 記憶の形成において、同位相刺激の効果は、睡眠構造の全体的な変化を意味しない。睡眠が始まって６時間間隔で、互いに異なる睡眠ステップで消費した時間を確認した結果、３種類の刺激条件間で非常に類似に現れることを確認した（表１）。また、ゆっくりとした振動、スピンドル、およびリップル（ｒｉｐｐｌｅ）の全体的な密度は、条件間において差がなく、何れも同一に現れた（表２）。 しかし、光遺伝学的スピンドル刺激は、３種類のリズム間の微細調整された相互作用を変形させた（図１６）。図１６は、３種類の実験プロトコル（同位相（（ａ）、（ｄ）、（ｇ））、逆位相（（ｂ）、（ｅ）、（ｈ））、および無刺激（（ｃ）、（ｆ）、（ｉ）））のそれぞれに対する、３つの代表的な前頭前野脳波（ＰＦＣ‐ＥＥＧ）結果を示す。上側の２つの結果（（ａ）〜（ｆ））は、スピンドル誘導が成功的であることを示し、下側の結果（（ｇ）〜（ｉ））は、スピンドル誘導が失敗した場合を示す。図１６の（ａ）〜（ｉ）のそれぞれは、３秒間の原始信号と、７〜１０Ｈｚのスピンドルバンドでフィルタリングされた信号を示している。オンラインで探知された刺激を誘発するゆっくりとした振動は、濃い線１６１０で表示した。光刺激に相当する間隔は、バー１６２０で表示されている。同位相および逆位相プロトコルに相応する無刺激条件（ＮｏＳＴＩＭ‐ＩＮ、ＮｏＳＴＩＭ‐ＯＵＴ）に対する間隔の開始は、それぞれ黒塗り三角形１６３０と白抜き三角形１６４０で表示した。確認されたスピンドルの発生は、点線のボックス１６５０で表示した。 図１７には、刺激開始に合わせて記録された脳波が示されている。図１７を参照すると、同位相刺激中に、アップ‐状態のゆっくりとした振動とともに、スピンドルと類似の活動が発生することを確認した。これに対し、逆位相刺激中には、アップ‐状態のゆっくりとした振動が現れなかった。図面は、前側の視床網様核の光遺伝学的スピンドル‐類似刺激の殆どが、前頭前野皮質（ＦＲＯ）スピンドルを誘導するということを示し、これは、平均的に刺激と同時に発生した。驚くべきことに、光遺伝学的刺激により発生したスピンドルは、海馬（ＣＡ１）領域でも観察されたが、頭頂葉（ＰＡＲ）では観察されなかった。これは、視床網様核刺激が、短い遅延内で海馬の局所フィールド電位に影響を与え得ることを示す。 光遺伝学的刺激が始まってから７５０ｍｓの時間間隔内で、スピンドルは、逆位相刺激条件に比べて同位相刺激条件で著しく高いスピンドルの発生を示した（図１８の（ａ））。また、光遺伝学的刺激が始まってから７５０ｍｓの時間間隔内で、スピンドルは、相応する無刺激条件に比べて、明らかな上昇を示すことを確認した。無刺激条件（ＮｏＳＴＩＭ‐ＯＵＴ）において、同位相プロトコルに対応する間隔のスピンドル密度（ＮｏＳＴＩＭ‐ＩＮ）は、逆位相プロトコルに対応する間隔のスピンドル密度に比べて有意に高かった。また、刺激やゆっくりとした振動の検知後、ＣＡ１スピンドルの発生において、主な効果の差は発見されなかった（図１８の（ｂ））。 重要なことは、全睡眠時間中における、全ゆっくりとした振動数に対する全スピンドルの数の割合が、３つの条件の何れでも類似であり（図１９の（ａ））、その結果、ゆっくりとした振動‐スピンドルの連関（すなわち、ゆっくりとした振動の検出から７５０ｍｓ以内に発生したスピンドルと重なる、ゆっくりとした振動の割合）は、逆位相および無刺激条件の両方に比べて、同位相条件で明らかに増加することが示された（図１９の（ｂ））。 また、時間‐イベントの関連ヒストグラムから、大脳皮質の脳波記録だけでなく、ＣＡ１の局所フィールド電位（ＬＦＰ）記録で観察されたように、光遺伝学的刺激を受けている中に、スピンドル変調が、光遺伝学的刺激のスピンドル周期から誘導されることを確認した。このような現象は、無刺激条件では示されなかった（図２０）。次に、本発明者らは、刺激の１．５〜２秒間の時間範囲におけるスピンドルの発生程度を確認することで、ＴＲＮ刺激が、イベント間（ｉｎｔｅｒ‐ｅｖｅｎｔ）の間隔に影響を与えるかを試験した。その結果、ＴＲＮ刺激が、イベント間（ｉｎｔｅｒ‐ｅｖｅｎｔ）の間隔中に、スピンドルの発生に影響を与えないことを確認した。 実施例３：海馬リップル（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｒｉｐｐｌｅｓ）における光遺伝学的に誘導されたスピンドルの記憶向上効果の確認 光遺伝学的に誘導されたスピンドルは、自然的な海馬の重畳を保存し、ゆっくりとした振動、スピンドル、およびリップルの３中結合により記憶を向上させる。 次に、本発明者らは、本発明によるプロトコルを用いて、光遺伝学的に誘導されたスピンドルが海馬リップル振動に与える影響について、自発的に誘導されるスピンドルと類似であるかを確認しようとした。ヒトとげっ歯類に対する以前の研究では、睡眠スピンドルが、海馬のリップルをスピンドルの谷と一致させる傾向が高いことが明らかになった。光遺伝学的刺激中に、または相応する無刺激間隔中に発生したスピンドルの谷における時間‐周波数の分析結果、スピンドル周期の谷で、リップル活動の強い重畳を確認した（図２１）。 本発明者らは、光遺伝学的刺激が何れの条件下でもリップル発生率に影響しないことを見出した（図２２の（ａ））。しかし、光遺伝学的刺激中にスピンドルに重なった海馬リップルの割合は、無刺激条件に比べて同位相刺激条件で増加した（図２２の（ｂ））。リップルと重なったスピンドル（ゆっくりとした振動の検知から７５０ｍｓ範囲内のスピンドル）と重なったゆっくりとした振動の割合も、逆位相グループと無刺激グループに比べて同位相グループで増加した（図２２の（ｃ））。ゆっくりとした振動‐スピンドルの連関からみられるように、ゆっくりとした振動、スピンドル、およびリップルの３中連関の程度は、同位相マウスで回収された状況毎の記憶の強度と正（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）の相関関係を有することが分かる。 睡眠スピンドルは、空間的に分散された振動と知られているため、本発明者らは、刺激時におけるスピンドルの交差地域の発生をさらに調べた。同位相刺激は、逆位相と無刺激に比べてＦＲＯとＰＡＲの交差発生、ＦＲＯとＣＡ１の交差発生、および３つの位置（ＦＲＯ、ＰＡＲ、ＣＡ１）の交差発生が大きく増加した。発明者らは、スピンドルが海馬リップルを含むかを調べた。図２３に示されたように、ゆっくりとした振動およびリップルとともに発生するＦＲＯ‐ＰＡＲ、ＦＲＯ‐ＣＡ１、およびＦＲＯ‐ＰＡＲ‐ＣＡ１の交差地域スピンドルは、逆位相と無刺激に比べて同位相刺激で大きく増加した。 まとめると、このような結果は、同位相刺激が、ゆっくりとした振動、スピンドル、およびリップルの独特の時空間的パターンを形成することを表す。すなわち、同位相刺激は、ゆっくりとした振動、スピンドル、およびリップルの重畳を増加させた。また、同位相刺激は、ＦＲＯとＰＡＲのスピンドル交差発生、ＦＲＯとＣＡ１のスピンドル交差発生、および３つの位置（ＦＲＯ、ＰＡＲ、ＣＡ１）のスピンドル交差発生を増加させた。 実施例４：超音波刺激装置を用いた脳波の測定 図２４に開示されたように、３２個のチャンネルを有する集束超音波装置をマウスの頭脳に付着し、図２４の（ｃ）のような方式によりスピンドル類似刺激を加えた結果、図２４の（ｄ）に示されたように、超音波刺激を加える場合、脳波の変化が観察されることを確認することができた。 本実施例および本明細書に添付の図面は、上述の技術に含まれる技術的思想の一部を明確に示すものに過ぎず、上述の技術の明細書および図面に含まれた技術的思想の範囲内で当業者が容易に類推できる変形例と具体的な実施例は、何れも上述の技術の権利範囲に含まれることが明らかである。 本発明による脳刺激装置は、記憶を強化させたり、痴呆症による記憶低下を低減することが可能であるという利点がある。また、本発明による脳刺激装置は、海馬‐依存性記憶（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ）を強化させることができるという利点がある。さらに、本発明による携帯用装置は、前記脳刺激装置を制御およびモニタリングすることができるという利点がある。また、本発明による前記脳刺激装置の性能評価方法は、脳刺激装置の性能を評価することができるという利点がある。

특허 등록번호

6821797B

특허 출원번호

2019516141

출원일

2017.09.22

등록일

2021.01.27

국가

일본

출원인

기초과학연구원

발명자

ヒソプ シン, ヒソプ シン, フランソワ ヴァンサン ラシュマーヌ，シャルル, フランソワ ヴァンサン ラシュマーヌ，シャルル, ボルン，ヤン

중요 키워드

spindle, stimulus, brain, signal, unit