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심장 미세환경까지 구현한 미니 장기 ‘오가노이드’ 나왔다
심장 미세환경까지 구현한 미니 장기 ‘오가노이드’ 나왔다
- 약물 평가·질환 모델 구축·재생치료 등 다양한 활용성 검증 -
- IBS 나노의학 연구단, 동물실험에서 심장 재생치료 가능성 확인 -
이식 가능한 심장 오가노이드에 한 걸음 더 가까워졌다. 기초과학연구원 (IBS, 원장 노도영) 나노의학 연구단 조승우 연구위원 (연세대학교 생명공학과 교수) 연구팀 은 가톨릭대학교 의과대학 박훈준 교수 연구팀과 공동으로 복합적인 심장 미세환경을 체외에서 구현하는 심장 오가노이드 제작·배양 기술을 개발 했다. 나아가 약물 평가, 질환 모델 구축, 재생치료와 같은 폭넓은 응용성을 검증 해 머지않아 임상에도 적용이 가능할 것으로 보인다.
오가노이드란 줄기세포와 조직공학 기술을 통해 인공적으로 만든 장기유사체로, 신약 유효성·안전성 평가 등 다양한 활용이 가능해 전 세계적으로 주목받고 있다. 다양한 심장 구성 세포로 이뤄진 심장 오가노이드는 심장의 3차원 구조와 생리적 기능을 구현해, 2차원으로 배양된 기존 세포 모델보다 우수한 점이 많다. 하지만 아직 개체 간 크기·기능의 편차가 크며, 분화도 1) ·성숙도·기능성 등이 실제 심장 수준에 미치지 못한다. 이는 약물 평가의 정확도를 떨어뜨리고 이식 후 조직 재생 효과를 보장할 수 없어 실질적인 응용에 어려움이 있었다.
이를 극복하고자 연구진은 심장의 물리적·생화학적 미세환경을 오가노이드에 구현해 기존 오가노이드의 한계를 효과적으로 개선 했다. 우선, 장기 맞춤형 조직공학 기술을 개발해 새로운 형태의 심장 오가노이드를 제작 했다. 실제 심장의 다양한 세포 구성을 그대로 구현하고자 인간 유도만능줄기세포 2) 로부터 분화된 심근세포 외에도 심장 섬유아세포, 혈관내피세포까지 세 종류의 세포를 혼합했다. 이후 혼합된 세포를 심장 조직 유래의 세포외기질 지지체 3) 내에 배양해 심장 오가노이드를 제작했다. 이로써 실제 심장 조직 내 존재하는 다양한 세포 간 상호작용뿐만 아니라, 세포 및 세포외기질 간 상호작용도 구현하는 심장 오가노이드를 제작 할 수 있었다.
또한, 심장 내 혈류가 흐르며 산소와 영양분이 공급되는 동적 미세흐름을 구현하고자 미세유체 칩(microfluidic chip)을 활용한 동적 배양법을 개발 했다. 미세유체 칩은 오가노이드 챔버와 배양액 챔버가 마이크로 크기의 채널들로 연결돼있으며, 이를 교반기 위에 올려놓는 방식으로 간단히 미세흐름을 제공할 수 있다. 이 배양법으로 기존의 정적 배양법과 달리 산소와 영양분을 오가노이드 내부까지 끊임없이 공급할 수 있었다. 이는 오가노이드의 생존율을 높이고 장기배양을 가능케 했다.
이어 연구진은 제작된 오가노이드의 응용 가능성을 검증 했다. 먼저, 약물의 유효성 및 심장 기능에 이상을 일으키는 심독성을 예측하는 플랫폼으로 활용 가능 하다. 부정맥 유발 위험도가 있는 약물을 오가노이드에 실험한 결과, 약물 반응이 기존 임상 데이터와 유사한 양상을 보였다. 또한, 오가노이드를 활용해 심장 섬유증, 긴 QT 간격 증후군 4) 등 심장질환 모델 제작에도 성공 했다.
그뿐만 아니라 심근경색을 유발한 쥐에 심장 오가노이드를 이식해 심장 재생치료 가능성을 확인 했다. 오가노이드가 이식된 쥐의 심장은 수축 기능 향상, 섬유화 감소, 그리고 손상된 조직이 정상 조직과 유사한 수준으로 재생되는 효과 를 보였다. 또한, 심장 조직 내 안정적으로 생착한 오가노이드는 심근세포끼리 유기적으로 연결돼 수축 관련 신호가 원활히 전달되도록 했다. 이는 향후 부정맥 유발 가능성을 줄이는 치료제로 활용될 수 있음을 의미 한다.
조승우 교수는 “이번 연구의 오가노이드는 향후 체외 모델 플랫폼으로써 신약 개발의 효율성을 높이고, 심장 조직을 근본적으로 재건하는 재생치료제로 활용 가능 할 것으로 보인다”며, “개발한 조직공학 기술은 다른 장기 오가노이드에도 접목해 추후 바이오산업 및 임상 치료에 적용될 것으로 기대 된다”고 전했다.
다이아몬드는 우수한 열 전도성과 단단함 및 내화학성 1) 을 갖는 탄소 물질로 전자기기의 열 전도체, 반도체의 온도 상승을 방지하는 방열 장치 등 활용도가 매우 높다. 하지만 이런 다이아몬드를 합성하기란 상당히 까다롭다. 대부분의 다이아몬드는 섭씨 1300도~1600도에 육박하는 고온 과 표준 대기압(1기압)의 5만 배~6만 배에 달하는 고압 조건에서만 합성 되기 때문이다. 또한 고온고압 조건을 유지하기 위한 압력 셀의 크기 제한 때문에 합성 가능한 다이아몬드의 크기는 약 1세제곱센티미터로 제한된다.
그림 설명
[그림1] 심장 미세환경 구현한 심장 오가노이드 제작 과정 및 우수성
이번 연구의 심장 오가노이드는 심근세포, 혈관내피세포, 심장 섬유아세포 총 3종의 세포를 심장 조직 유래 세포외기질(HEM)에 캡슐화해 제작됐다. 이후 미세유체 칩과 교반기를 이용한 방법으로 동적 흐름을 끊임없이 제공해 성숙한 심장 오가노이드를 제작했다. 나아가 상용화된 하이드로젤 4종과 기존 플레이트를 활용해 심장 오가노이드와의 심근 분화도를 비교해 HEM의 우수성을 확인하고자 했다. 결과적으로 HEM을 이용한 심장 오가노이드에서 3종 세포를 표지하는 단백질 발현도가 종합적으로 월등했다. 또한, 미세유체 칩을 활용한 동적 배양은 정적 배양보다 오가노이드 내부까지 산소 공급이 가능했고, 이는 오가노이드의 생존율을 높여주고 장기배양을 가능하게 했다.
[그림2] 새로운 심장 오가노이드를 활용한 약물 평가 및 심질환 모델 제작
심장 오가노이드에 전기생리학적 분석 시스템을 접목해 약물의 유효성 및 심독성을 예측했다. 심장에 미치는 영향이 잘 알려진 약물 2종을 처리하면, 약물 1(E-4031)과 약물 2(Nifedipine)에 의해 필드 포텐셜 길이(Field potential duration)가 기존에 알려진 바와 같이 농도 의존적으로 각각 연장되거나 단축되는 것을 확인했다. 또한, 부정맥 유발 위험도가 임상적으로 알려진 8종의 약물을 평가했을 때 약물 반응이 기존 임상 데이터와 유사한 양상을 보였다. 나아가 환자 유래 유도만능줄기세포를 활용해 긴 QT 간격 증후군(Long QT Syndrome) 모델을 제작해 전기생리학 분석으로 검증했으며, 외부 인자(TGF-β1) 처리를 통해 심장 섬유증 모델을 제작해 조직학 분석으로 검증했다.
[그림3] 기능적인 심장 재생 치료제로서의 가능성 확인
배양된 심장 오가노이드를 모식도와 같이 심근경색 쥐 모델에 이식해 심장 재생치료 가능성을 확인했다. 초음파 분석과 혈역학적 검사로 이식된 심장 오가노이드의 수축 기능이 크게 향상됨을 확인했고, 조직학 분석으로 섬유화 감소, 혈관화 증진 등의 효과를 관찰했다. 또한, 세포를 생체 내에서 추적하기 위해 붉은 형광 단백질(RFP)을 발현하는 심근세포로 구성된 오가노이드를 이식했다. 이식된 심근세포가 숙주 조직 내 안정적으로 생착해 성숙된 간극 연접을 발현하는 것을 조직학 분석으로 확인했다. 결과적으로 기존 방식으로 배양한 심장 오가노이드보다 심장 미세환경이 통합된 심장 오가노이드에서 재생 효과가 우수했다.
1) 분화도: 줄기세포로부터 특수한 기능을 갖는 세포로 분화된 정도(예: 심근세포). 심근세포의 경우 분화도가 높을수록 실제 심근 수준과 비슷해지고, 수축 기능과 같은 심근세포 고유 기능이 우수해지므로 약물평가용으로 활용하기 좋다.
2) 유도만능줄기세포: 만능성을 가지도록 제작된 줄기세포. 심근, 신경, 간 등 다양한 종류의 세포로 분화할 수 있다.
3) 세포외기질 지지체: 실제 조직 내에 포함된 세포들을 모두 제거하고 세포외기질(Extracellular matrix) 성분만을 남긴, 세포 및 오가노이드 배양용 지지체. 이번 연구에서는 하이드로젤 형태로 제작됐다.
4) 긴 QT 간격 증후군(Long QT syndrome): 선천성 부정맥 질환으로 돌연변이가 일어난 유전자 종류에 따라 분류됨. 이번 연구에서는 환자 유래의 유도만능줄기세포를 이용해 모델을 제작했다.
2024.04.25
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세계 최초, 1기압에서 다이아몬드 생산 성공
세계 최초, 1기압에서 다이아몬드 생산 성공
- 고온고압에서만 다이아몬드가 합성된다는 기존 패러다임 깨졌다··· -
- 다이아몬드 활용해 나노 크기 자기 센서 개발, 양자 컴퓨터 분야 등 응용 기대 -
대부분의 다이아몬드는 고온고압 조건에서 생산된다는 패러다임이 완전히 깨졌다. 바로, 우리 주변 기압인 대기압(1기압)에서 다이아몬드를 합성시키는 방법이 최초 개발된 것이다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 다차원 탄소재료 연구단 로드니 루오프 연구단장 연구팀은 갈륨, 철, 니켈, 실리콘으로 구성된 액체 금속 합금을 이용하여 1기압 에서 다이아몬드를 합성하는 데 세계 최초로 성공 했다.
다이아몬드는 우수한 열 전도성과 단단함 및 내화학성 1) 을 갖는 탄소 물질로 전자기기의 열 전도체, 반도체의 온도 상승을 방지하는 방열 장치 등 활용도가 매우 높다. 하지만 이런 다이아몬드를 합성하기란 상당히 까다롭다. 대부분의 다이아몬드는 섭씨 1300도~1600도에 육박하는 고온 과 표준 대기압(1기압)의 5만 배~6만 배에 달하는 고압 조건에서만 합성 되기 때문이다. 또한 고온고압 조건을 유지하기 위한 압력 셀의 크기 제한 때문에 합성 가능한 다이아몬드의 크기는 약 1세제곱센티미터로 제한된다.
IBS 연구팀은 이러한 기존 다이아몬드 합성 패러다임을 완전히 깨는, 1025도 온도 및 1기압 압력 조건에서 다이아몬드를 최초 합성했다. 우선 연구팀은 빠르게 가열 및 냉각 가능한‘RSR-S’이라는 장치를 자체 제작하여, 3시간이 걸리는 기존 장치들과 달리 총 15분이면 모든 실험 준비 과정이 완료 될 수 있게 했다. RSR-S 장치는 온도와 압력을 빠르게 조절해 액체 금속 합금을 만드는 장치로, 다이아몬드를 성장시킬 수 있는 최적의 온도, 압력, 액체 금속 합금 비율 조건을 찾기 위해 수백 개의 매개변수 조정에 사용됐다.
연구팀은 메탄과 수소에서 갈륨 77.75%, 니켈 11.00%, 철 11.00%, 실리콘 0.25%로 구성된 액체 금속 합금을 만들었다. 그리고 하부 표면에서, 다이아몬드 구성 물질인 탄소가 확산되는 것을 확인했다. 액체 금속 합금 하부에서 탄소 확산이 1025도의 온도와 1기압 압력에서 이루어짐으로써 다이아몬드가 성장 한다는 사실을 밝힌 것이다.
또한 ‘광 발광 분광법’이라는 실험을 통해 물질에 빛을 쏘아 방출되는 파장 빛을 분석해봄으로써 다이아몬드 내 ‘실리콘 공극 컬러 센터’ 구조를 발견했다. 이 구조는 액체 금속 합금의 구성요소 중 하나인 실리콘이, 탄소로만 이루어진 다이아몬드 결정 사이에 끼어들어 있는 구조다. 이때, 실리콘 공극 컬러 센터 구조는 양자 크기의 자성을 가져 자기 민감도가 높고, 양자 현상(양자적인 특성)을 띈다. 그래서 향후, 나노 크기의 자기 센서 개발과 양자 컴퓨터 분야로 응용 이 기대된다.
공동 교신저자 성원경 연구위원은 “이번 연구 결과를 바탕으로, 보다 쉽고 크게 다이아몬드를 만들 수 있게 됐다. 액체 금속 합금의 구성을 다른 금속으로 대체하는 방법을 찾아 더욱 폭넓은 실험 조건에서 다이아몬드를 합성할 길을 열 것”이라며 후속 연구에 대한 기대를 밝혔다.
연구를 이끈 로드니 루오프 연구 단장은 “반도체, 기계 산업과 같은 주요 산업에 바로 접목할 수 있는 다이아몬드 합성 원천기술을 획득했다. 한국이 앞으로 빠르게 응용 분야를 확장해 관련 산업을 선도할 수 있을 것으로 기대된다”라 밝혔다.
연구 결과는 4월 25일 0시 (한국시간) 세계 최고 권위 국제학술지 ‘ 네이처 (Nature, IF 64.8)’온라인판에 실렸다.
그림 설명
[그림1] 1기압 하에서 액체 금속 합금에서 다이아몬드의 성장. (a) 응고된 액체 금속 표면에 성장한 다이아몬드
(b) 응고된 액체 금속 표면에 성장한 연속 다이아몬드 필름의 광학 사진.
(c) 전자 현미경용 샘플 그리드 위에 전사된 다이아몬드 필름의 광학 사진.
(d) 다이아몬드 필름의 원자힘현미경 사진.
(e) 응고된 액체 금속 표면에 성장한 단일 다이아몬드 입자의 단면 투과 현미경 사진.
(f) 성장한 다이아몬드의 원자 구조 사진.
(g) 응고된 액체 금속에 있는 성장된 다이아몬드의 주사 전자 현미경 사진.
(h) 액체 금속의 바닥 표면에서 다이아몬드의 성장을 유도하는 탄소의 확산을 보여주는 도식.
[그림 2] 다양한 성장 조건에서 성장한 다양한 형태의 다이아몬드 (a) 메탄/수소(1/20 몰비) 하에서 Ga/Ni/Fe/Si(77.75/11.00/11.00/0.25 at%)의 액체 금속 합금을 사용하여 성장.
(b) 메탄/수소(1/20 몰비) 하에서 Ga/Ni/Fe/Si(77.50/11.00/11.00/0.50 at%)의 액체 금속 합금을 사용하여 성장.
(c) 메탄/수소(1/20 몰비) 하에서 Ga/In/Ni/Fe/Si(38.88/38.87/7.33/14.67/0.25 at%)의 액체 금속 합금을 사용하여 성장.
(d) 메탄/수소(1/5 몰비) 하에서 Ga/Ni/Fe/Si(77.75/11.00/11.00/0.25 at%)의 액체 금속 합금을 사용하여 성장.
1) 내화학성: 물질이 화학적 물질이나 처리에 견디는 정도.
2024.04.25
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1.5배 늘려도 화질은 그대로, 고무처럼 늘어나는 QLED
1.5배 늘려도 화질은 그대로, 고무처럼 늘어나는 QLED
- IBS 나노입자 연구단, 본질적 신축성을 지닌 퀀텀닷 디스플레이 소자 개발 -
- 스트레처블 퀀텀닷 디스플레이 시대 성큼 … Nature Electronics 誌 게재 -
고무처럼 늘려도 화질 변화가 없는 퀀텀닷 (양자점) 디스플레이 원천기술이 개발 됐다. 기초과학연구원 (IBS, 원장 노도영) 나노입자 연구단
김대형 부연구단장 (서울대 화학생물공학부
교수)과 현택환 단장 (서울대 화학생물공학부 석좌교수) 연구팀은 최문기 UNIST 교수, 양지웅 DGIST 교수팀과 공동으로 세계 최고 성능의 스트레처블
QLED(퀀텀닷발광다이오드) 개발 에 성공했다.
폴더블, 롤러블을 넘어선 새로운 폼팩터(기기 형태)를 가진 개발이 활발 하다. 폼팩터 혁신의 핵심은 스트레처블 디스플레이 다. 지금까지 개발된 스트레처블
디스플레이는 신축 시 발광부를 제외한 배선부만 늘어나는 구조였다. 신축 시 화면에서 발광부가 차지하는 면적 비율(필 팩터)이 감소해 화질이 떨어지고, 발광부와 배선부 간
계면의 기계적 신뢰성이 떨어지는 문제가 발생한다.
화질 저하 문제 해결을 위해서는 신축 시 배선부와 발광층이 모두 늘어나는 ‘본질적 신축성’이 있는 발광소자 개발이 필수 다. 본질적 신축성 발광소자 개발을 위한 기존
연구들은 발광물질로 유기전자 복합소재를 활용해왔다. 하지만 유기전자 복합소재는 이동도 및 색 재현력 측면에서 상용화 수준의 성능에 이르지 못한다는 한계가 있다.
IBS 연구진은 퀀텀닷을 발광물질로 활용하는 새로운 신축성 발광층을 고안 했다. 우선 연구진은 적색(R), 녹색(G), 청색(B)의 퀀텀닷과 탄성을 가진
고분자(SEBS-g-MA), 정공 전달 소재를 균일하게 섞은 용액을 제작했다. 이후, 이 용액을 스핀 코팅 1) 기술을 이용해
40nm 두께의 균일한 발광층으로 만들었다.
공동 제1저자인 김동찬 가천대 교수(前 IBS 나노입자 연구단 연구원)는 “우리 연구진은 신축성 퀀텀닷 발광층에 적용할 수 있는 고해상도 패터닝 기술도 새롭게
개발 했다”며 “발광 소재와 패터닝 기술을 결합해 RGB 3색의 픽셀을 모두 함유한 풀컬러 스트레처블 QLED 디스플레이 소자를 완성할 수 있었다”고
설명했다.
연구진이 제조한 소자의 최고 휘도 (밝기)는 1만5,170니트 (nits), 구동 전압은 6.2V로 지금까지 개발된 신축성 퀀텀닷 발광소자 중 가장 우수한
성능 을 보였다. 기존 성능이 가장 우수하다고 보고된 2022년 미국 스탠퍼드대 연구진이 개발한 소자는 휘도 7,450니트, 구동 전압 15V였다.
성능을 대폭 혁신한 것이다.
이 소자는 양옆으로 당기는 힘이 가해져도 기계적 손상이나 발광 성능 저하가 발생하지 않는다. 또, 최대 1.5배까지 늘려도 소자 내 퀀텀닷 간의 거리에 큰 변화가
없었다. 가령, 이 소자로 20인치의 QLED TV를 만든다면, 30인치 크기까지 잡아당겨도 동일한 발광 성능을 유지할 수 있다.
공동 교신저자인 최문기 UNIST 교수(前 IBS 나노입자 연구단 연구원)는 “ 퀀텀닷 발광소자의 고해상도․고색재현력이라는 장점을 살리면서 신축 시에도 성능이 떨어지지
않는 소자를 구현했다는 것이 이번 연구의 핵심”이라며 “휘도는 높이고, 구동 전압은 낮추는 등 성능 최적화를 위한 후속 연구 를 진행할 계획”이라고 말했다.
연구를 이끈 김대형 부연구단장은 “스트레처블 소자를 활용한 형태 가변 디스플레이는 차세대 디스플레이 발전의 핵심 트렌드”라며 “ 자동차 내부 곡면 디스플레이 등 플렉서블이나
폴더블 폼팩터로는 구현이 어려운 곳에 우리 연구진이 개발한 기술이 적용돼 자유 형상 디스플레이 시대를 앞당길 수 있을 것”이라고 말했다.
연구 결과는 4월 15일 (한국시간) 전기․전자 분야 세계적 권위지인 ‘ 네이처 일렉트로닉스 (Nature Electronics, IF 34.3)’ 온라인판에
실렸다.
그림 설명
[그림 1] 연구진이 개발한 본질적 신축성을 지닌 퀀텀닷
발광소자
[그림 2] 연구진이 개발한 본질적 신축성 양자점 발광소자의
모식도 IBS 나노입자 연구단이 개발한 본질적 신축성 양자점 발광소자의 발과층은 퀀텀닷, 탄성체 고분자 소재, 정공 전달 소재로 구성된다. 기존
대비 매우 우수한 발광 성능을 보인다.
[그림 3] 소자 신축에 따른 발광 성능 IBS
나노입자 연구단이 개발한 본질적 신축성 양자점 발광소자는 50%까지 신축 변형을 일으켜도 발광 성능이 동일하게 유지됐다.
1) 스핀 코팅(Spin Coating): 기판을 회전시킬 때 발생하는 원심력을 이용해 기판을 코팅하여 균일한 박막으로 제조하는 방법.
2024.04.16
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뇌과학의 진화, 생각 속 ‘감정’까지 읽어내다
뇌과학의 진화, 생각 속 ‘감정’까지 읽어내다
- 기능적 자기공명영상(fMRI) 기반 머신러닝으로 생각에 담긴 감정 예측 -
- 우울감·불안감 일으키는 생각·감정의 패턴 파악 기대감 상승 -
흘러가는 생각 속에 담긴 감정을 읽어내는 예측 모델이 개발됐다. 기초과학연구원 (IBS, 원장 노도영) 뇌과학 이미징 연구단 우충완 부연구단장 (성균관대 글로벌바이오메디컬공학과 교수) 연구팀은 기능적 자기공명영상 (functional MRI, fMRI) 으로 뇌의 활동 패턴을 측정한 데이터 기반 머신러닝을 활용해 생각의 자기 관련도와 정서 상태를 읽어냈다.
생각의 흐름은 때론 무작위적으로 느껴질지 몰라도, 대부분 자신과 관련되고 감정이 담긴 경우가 많다. 인간은 정보의 중요성을 판단할 때 본인과 얼마나 관련 있는지(자기 관련도), 본인에게 긍정 혹은 부정적인지(긍·부정 정서)를 고려하기 때문이다. 이처럼 생각의 주요 축인 ‘자기 관련도’와 ‘긍·부정 정서’는 개인의 성격, 인지 특성, 정신 건강 등을 알려주는 중요한 지표 다. 하지만 이는 의식의 제약 없이 발생해 주의를 기울이는 순간 내용이 바뀔 수 있어 연구하는 데 어려움이 있었다.
이에 연구팀은 무의식적 사고와 가장 유사한 형태인 개인 맞춤형 이야기 자극을 만들었다. 실험 자극은 참가자와 진행한 일대일 인터뷰 내용 기반 으로 만들어졌고, 인터뷰는 안전·즐거움 등 긍정적인 주제와 위험·통증 등 부정적인 주제로 진행됐다. 이야기는 대부분 본인의 경험 및 그와 관련된 감정으로 구성돼 친숙한 만큼, 읽을 때 무의식적 사고와 가장 유사한 양상을 보였다. 기존 연구에서 사용한 외부 자극은 의식의 제약 없이 자연스럽게 발생하는 우리의 평소 생각과는 거리가 멀다는 점을 극복한 것이다.
우선, 참가자가 fMRI 기기 안에서 본인의 이야기를 읽는 동안 뇌의 활동 패턴을 기록했다. 이후 참가자는 이야기를 다시 읽으며 순간순간 자신이 느끼는 자기 관련도와 긍·부정 정서를 보고했다. 이렇게 수집한 49명의 자기 관련도와 긍·부정 정서 점수를 분포도에 따라 각각 다섯 개의 수준으로 분류 했다. 이때, 자기 관련도와 긍·부정 정서 간 상관관계를 최대한 통제하고 독립적으로 예측하고자 두 가지를 동시에 고려한 25개의 조합으로 데이터를 정량화했다.
연구팀은 각 수준에 해당하는 뇌의 활동 패턴을 머신러닝으로 학습시킨 예측 모델을 개발 했다. 이는 새로운 뇌의 활동 패턴을 대입했을 때도 그 사람이 매 순간 느끼는 자기 관련도와 긍·부정 정서를 성공적으로 예측 했다. 더 나아가 외부 자극 없이 자유롭게 생각하거나 휴식을 취하는 동안 수집된 약 200명의 뇌 활동 패턴에서도 유의미한 수준으로 두 가지를 읽어냈다.
제1저자인 김홍지 IBS 뇌과학 이미징 연구단 연구원은 “새로운 예측 모델은 사전에 제작된 실험 자극을 모든 참가자에게 일괄적으로 적용한 기존 연구와 달리, 개인 맞춤형 자극을 활용했다는 차이가 있다”며, “그뿐만 아니라 실험 조건에 국한되지 않은 일상적인 생각의 감정도 해독 할 수 있다는 점에서 차별성을 갖는다”고 했다.
우충완 부연구단장은 “뇌에서 생각을 읽고자 하는 다양한 시도가 있지만, 생각에 담긴 내밀한 감정에 관한 연구는 거의 이루어지지 않았다”며, “이번 연구는 생각과 감정의 개인차를 이해하는 데 기여 할 것으로 기대된다”고 말했다. 또한, “우울감이나 불안감을 일으키는 생각과 감정의 패턴 파악 을 도와 향후 인간의 정신 건강에 중요한 정보를 제공 할 수 있을 것”이라고 전했다.
연구결과는 국제학술지 ‘미국 국립과학원 회보(Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS)’ 온라인판에 3월 28일(현지시간) 실렸다.
그림 설명
[그림1] 자기 관련도와 긍·부정 정서를 예측하는 모델
자기 관련도와 긍·부정 정서를 예측하는 모델에서 중요한 영역과 네트워크를 나타낸다. 자기 관련도를 예측하는 데에는 앞쪽 뇌섬엽(aINS; anterior insula)과 중앙대상피질(aMCC; anterior midcingulate cortex) 등의 영역이, 긍·부정 정서의 경우에는 왼쪽 측두두정접합 영역(TPJ; temporoparietal junction)과 배내측 전전두피질(dmPFC; dorsomedial prefrontal cortex) 등의 영역이 각각 중요한 역할을 한다. 또한, 네트워크 차원에서는 디폴트모드 네트워크(default mode network), 복측 주의 네트워크(ventral attention network), 전두 두정엽 네트워크(frontoparietal network) 등이 자기 관련도와 긍·부정성 정서 모두를 예측하는 데 중요함을 보여준다.
2024.04.11
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단결정 내 역동적인 분자 구조 변화 포착
단결정 내 역동적인 분자 구조 변화 포착
- IBS 첨단 반응동역학 연구단, 시간분해 연속 펨토초 결정학 기법으로 화학적 단결정 분자의 반응 경로 최초 규명 -
눈에 보이지 않는 작은 분자 세계의 비밀이 밝혀졌다. 기초과학연구원 (IBS, 원장 노도영) 첨단 반응동역학 연구단 이효철 단장 (KAIST 화학과 교수) 연구팀은 화학적 단결정 분자 내 구조 변화와 원자의 움직임을 실시간으로 관찰 하는 데 성공했다.
물질을 이루는 기본 단위인 원자들은 화학결합을 통해 분자를 구성 한다. 하지만 원자는 수 펨토초(1/1,000조 초)에 옹스트롬(1/1억 cm) 수준으로 미세하게 움직여 시간과 공간에 따른 변화를 관측하기 어려웠다. 분자에 엑스선을 쏴 회절 신호를 분석하는 엑스선 결정학 1) (X-ray Crystallography)의 등장으로 원자의 배열과 움직임을 관찰하는 도구가 상당한 발전을 이뤘지만, 주로 단백질과 같은 고분자 물질에 대한 연구에 집중 됐다. 비(非)단백질의 작은 분자 결정은 엑스선을 흡수하는 단면적이 넓고 생성되는 신호가 약해 분석이 어렵기 때문이다.
연구진은 선행 연구에서 단백질 내 화학반응의 전이상태와 그 반응 경로를 3차원 구조로 실시간 규명한 바 있다. 이번 연구에서는 최초로 분자 단위 시스템에서 비단백질 분자의 구조 변화를 밝히는 데 성공 하면서 분자 동역학 분야에 새로운 이정표 를 세운 것으로 평가된다.
연구진은 수 펨토초의 순간에 변화하는 분자의 움직임을 포착하기 위해 포항가속기연구소의 엑스선 자유전자 레이저를 이용한 시간분해 연속 펨토초 결정학 (time-resolved serial femtosecond crystallography, TR-SFX) 기법을 사용 했다. 이 기법은 엑스선 자유전자 레이저에서 생성되는 펨토초 엑스선 펄스 2) 를 반응 중인 분자에 쏴 얻은 엑스선 회절 신호를 분석해 특정 순간 분자의 구조를 알아내는 방식 이다.
공동 제1저자인 이윤범 선임연구원은 “방대한 양의 엑스선 회절 신호를 시간 순서대로 나열하면 원자의 움직임을 실시간으로 시각화 할 수 있다”라며, “마치 분자의 초고속 변화를 영상으로 촬영하는 것과 같다”라고 설명했다.
실험을 위한 시료는 철 포르피린 (Fe-porphyrin) 유도체와 지르코늄(Zr) 클러스터가 반복적으로 연결된 금속–유기 골격체에 일산화탄소 (CO)가 흡착된 형태의 결정 을 선택했다. 금속-유기 골격체는 금속 이온과 유기 분자가 연결돼 형성된 다공성 물질로, 다양한 구조적 기능, 가스 흡착 및 저장, 촉매활성 등의 특성으로 여러 산업 분야 응용에 주목 받는 물질이다.
연구진은 이 시료에 강력한 자외선 레이저를 쏴 광해리 반응을 유도 하고, 이후 펨토초 엑스선 펄스의 회절 신호를 분석했다. 그 결과, 광해리 반응으로 인해 철 포르피린에 흡착된 일산화탄소가 떨어져 나오며 세 가지의 주요한 구조로 변화 하는 것을 밝혔다. 첫째는 5.55 피코초(1/1조 초) 주기로 진동하며, 2.68 피코초로 제동하는 철과 지르코늄 원자들의 집단 결맞음 진동 구조로의 변화다. 둘째는 철 포르피린의 철 이온이 포르피린 평면상에서 벗어나며 지르코늄 원자가 진동하는 구조다. 두 변화는 모두 200 펨토초 이내에 이뤄졌다. 마지막으로 온도 증가에 따라 철과 지르코늄 원자들의 무작위 진동 구조도 확인했다. 찰나의 순간, 분자의 역동적 구조 변화를 포착 한 것이다.
공동 제1저자인 강재동 학생연구원은 “이번 연구는 분자 구조를 정확히 통제해 맞춤형 특성을 가진 새로운 물질을 설계하는 연구에 기초정보를 제공 할 수 있을 것”이라며, “촉매, 에너지 저장 및 이산화탄소 포집, 약물 전달 등 다양한 연구 분야에 폭넓게 활용될 것으로 기대한다”라고 전했다.
연구를 이끈 이효철 단장은 “포항가속기연구소의 적극적 지원으로 화학적 단결정 분자의 구조 변화를 최초로 포착할 수 있었다”라며, “분자 단위 화학 시스템 연구를 위한 강력한 도구로서 시간분해 연속 펨토초 결정학의 잠재력을 확인했다” 라고 말했다.
이번 연구 결과는 3월 25일 19시 (한국시간) 국제학술지 ‘네이처 케미스트리(Nature Chemistry)’ 온라인 판에 게재 됐다.
그림 설명
[그림 1] 금속–유기 골격체에 대한 시간분해 연속 펨토초 결정학 실험 구성도 실험을 위해 금속–유기 골격체에 강렬한 펨토초 자외선 레이저 펄스를 조사해 광해리 반응을 유도했다. 엑스선 자유 전자 레이저 시설의 펨토초 엑스선 펄스로 펨토초 및 옹스트롬 시공간 분해능으로 금속–유기 골격체 내의 철 포르피린과 지르코늄 클러스터의 초고속 구조 변화를 직접 시각화할 수 있었다. 광 해리반응 후 금속–유기 골격체의 분자 구조는 시간에 따른 초고속 엑스선 펄스가 만들어내는 엑스선 회절 패턴을 측정함으로써 관찰됐다.
[그림 2] 중간체의 차이 전자 밀도 지도 및 세 구조중간체의 동역학 Iosc은 진동하는 구조에 대한 구조 중간체, Itr은 순간적으로 생성되는 구조 중간체이고 Ihot은 진동적으로 뜨거운 구조 중간체에 대한 SADED maps과 세 구조 중간체의 동역학을 의미한다. SADED maps의 맨 위 패널은 철 포르피린과 지르코늄 클러스터를 보여주며, 중간 패널은 지르코늄 클러스터의 지르코늄 원자를 확대해서 보여준다. 맨 아래 패널은 철 포르피린의 철 원자를 확대해서 보여주고 있다. 빨간색 차이 전자 밀도는 전자 밀도가 사라지는 것을 의미하며, 원자가 기존 위치에서 움직일 때 나타난다. 반대로, 파란색 차이 전자 밀도는 전자 밀도가 생성되는 것을 의미하며, 원자가 해당 위치로 움직일 때 나타난다.
Iosc은 5.55 피코초 주기로 진동하며, 2.68 피코초로 제동되며, Itr은 200 펨토초인 IRF 내에 순간적으로 생성되고 47.1 피코초의 시간상수를 가지면서 사라진다. Ihot은 1.1 피코초와 11.32 피코초의 시간 상수를 가지면서 생성되며 3 나노초까지 유지되는 것을 관측했다.
[그림 3] 금속–유기 구조체 내의 전반적인 구조동역학 모식도 시간분해 연속 팸토초 결정학을 사용해 여러 분자 상태를 성공적으로 관찰했다. 첫째, Iosc은 5.55 피코초 주기로 진동하며, 2.68 피코초로 제동되는 철과 지르코늄 원자의 집단 진동 구조를 포착했다. 두 번째로 Itr은 200 펨토초인 IRF 내에 순간적으로 생성되고 47.1 피코초의 시간상수를 가지면서 사라지는 동안, 철 원자가 포르피린 평면 상에서 바닥상태보다 더 벗어나는 구조와 이에 따른 지르코늄 원자의 움직임을 포착했다. 마지막으로 Ihot은 1.1 피코초와 11.32 피코초의 시간 상수를 가지며 3 나노초까지 지속되었고, 이는 분자가 뜨거워질 때 일어나는 진동으로 인한 차이전자 밀도 지도의 특징을 보여준다.
1) 엑스선 결정학(x-ray crystallography) : 물질에 엑스선을 입사시키면 각각의 원자로부터의 산란파가 서로 간섭 현상을 일으켜 특정한 방향으로 엑스선이 진행하는 회절 현상이 일어난다. 회절파의 강도와 진행 방향이 원자의 종류와 배열 상태에 따라 달라지기 때문에 회절된 빛을 조사하여 분자의 삼차원 구조를 알 수 있다.
1) 펨토초 엑스선 펄스(femtosecond x-ray pulse) : 짧은 시간 동안만 빛이 방출되는 형태를 펄스라고 하는데, 엑스선이 펄스의 형태로 생성되고 그 시간 길이가 펨토초(1/1,000조 초) 정도일 때, 펨토초 엑스선 펄스라고 한다. 보통 엑스선 자유전자 레이저를 이용하여 얻을 수 있다.
2024.03.26
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저산소증 활용한 뇌 혈류 측정의 새로운 패러다임 제시
저산소증 활용한 뇌 혈류 측정의 새로운 패러다임 제시
- IBS 뇌과학 이미징 연구단, 정확·반복 가능한 혈류 측정 방법 개발 -
- 뇌질환 조기진단 및 진행 경과, 치료 효과 모니터링 가능 -
기초과학연구원 (IBS, 원장 노도영) 뇌과학 이미징 연구단 김성기 단장 (성균관대 글로벌바이오 메디컬공학과 석좌교수) 연구팀은 일시적인 저산소 상태를 유도 해 조직과 장기에 공급되는 혈액의 흐름, 즉 혈류(관류)를 측정하는 새로운 방법을 개발 했다.
뇌 혈류는 항상성을 유지하기 위해 뇌의 노폐물을 제거하고 산소 및 영양분을 전달할 뿐만 아니라 다양한 뇌질환의 바이오마커 역할을 한다. 기존 자기공명영상(MRI), 양전자방출 단층촬영(PET), 컴퓨터단층촬영(CT)과 같은 혈류 측정 방법은 방사성 화합물, 조영제 등 외인성 추적자가 필요하다. 하지만 방사선 노출이나 조영제 허용치 등의 한계로 인해 반복적인 촬영이 어려웠다.
이번 연구에서는 체내 존재하는 디옥시헤모글로빈(deoxyhemoglobin; dHb) 1) 에 주목 했다. MRI 기법으로 혈류를 측정할 때 혈류지표인 뇌혈류용적(CBV)과 뇌혈류량(CBF) 을 주로 사용하며, 이는 저산소 환경에서 측정이 쉽다 는 특징이 있다. 산소가 부족해지면 산소와 결합하지 않는 dHb의 농도가 일시적으로 높아지는데, dHb는 자성을 띠어 혈류 측정에 이용되는 MRI 신호 변화량을 증가시키기 때문이다.
이에 연구진은 흡입마취 상태인 쥐 모델에 질소가스를 5초 동안 노출해 저산소 상태를 유도 하고, 발생한 MRI 신호 변화를 통해 CBV와 CBF를 측정했다. 이 방법은 MRI 신호 검출 민감도를 높여 더욱 정확한 혈류 측정을 가능 케 했다. 또한, 일시적인 저산소 상태는 수 초간 숨을 참는 것이나 다름없어 실험 쥐에 미치는 생리학적 영향이 미미했다.
연구진이 개발한 시스템은 흡입마취제뿐만 아니라 주사용 마취제를 투여한 쥐 모델에서도 질소가스를 성공적으로 전달하고 뇌 혈류를 정량적으로 측정했다. 이는 기존방법에 비해 비침습적이고, 신호 감도가 높아 작은 MRI 신호 변화도 민감하게 측정 가능하다는 의미다.
새로운 혈류 측정 시스템은 단기간에 반복측정이 가능해 시간을 단축하고 비용을 절감 할 수 있다. 또한, 뇌 조직뿐만 아니라 온몸에 걸쳐 발생하는 허혈성 질환, 암 질환 등에 적용이 가능하다. 치료약물 투여 전후의 변화도 측정할 수 있어, 전임상·임상 약효 유효성 평가에도 활용 가능 하다는 장점이 있다.
김성기 단장은 “혈류지표의 측정은 치매, 뇌종양 등 다양한 뇌질환의 조기진단 및 진행 경과, 치료 효과의 모니터링에 중요하다” 며, “향후 사람에게도 적용 가능한 혈류 측정 방법의 개발이 기대된다”라고 말했다.
연구결과는 국제학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’ 온라인판에 2월 28일(한국시간) 실렸다.
그림 설명
[그림1] 혈류 측정 시스템 구성도 및 질소-마취 가스공급 패러다임에 의한 MRI 신호 변화. (A) 휘발성 마취제가 공급된 쥐를 위해 특별히 설계된 가스공급 시스템이다. 가스공급은 마취제가 포함된 의료용 가스와 저산소 가스 사이를 전환하는 TTL(Transistor-Transistor Logic) 신호를 사용해 MRI와 동기화된다. 가스는 쥐의 코에 맞는 입구 2개와 음압 출구 1개가 있는 노즈콘을 통해 전달된다. (B) 가스 자극을 위한 블록 설계이며, (C) 가스 자극에 의한 MRI 신호 변화를 나타내는 그림이다.
[그림 2] 덱스메데토미딘+아이소플루레인(0.3%), 아이소플루레인(1%, 1.5%, 2%) 등 4가지 마취 조건에서 뇌 혈류지표를 측정·계산해 쥐 MRI 뇌 영상에 맵핑한 영상과 수치 결과(그래프)
1)헤모글로빈(hemoglobin)은 적혈구에서 철을 포함하는 붉은 색 단백질로, 혈류를 통해 산소를 운반하는 역할을 한다. 헤모글로빈에 산소가 결합하면 옥시헤모글로빈(oxyhemoglobin)이며, 산소와 결합하지 않는 헤모글로빈은 디옥시헤모글로빈(deoxyhemoglobin)이다.
2024.03.20
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멍게 추출 ‘항암 치료제’의 숨겨진 메커니즘 찾았다
멍게 추출 ‘항암 치료제’의 숨겨진 메커니즘 찾았다
- IBS, 특정 유형 암세포 사멸로 항암 치료 효과 높인다 -
- 개인 맞춤형 항암 치료 전략 기대 -
일반적인 항암 치료에 사용되는 약물은 주로 암세포의 DNA를 공격해 세포의 증식을 억제한다고 알려져 있다. 하지만 암세포도 이에 대응해 약물로 인한 DNA 손상을 복구하는 기능을 활성화해 스스로 회복한다. 항암 치료가 어려운 이유다.
기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 유전체 항상성 연구단(단장 명경재) 올란도 쉐러(Orlando D. SCHÄRER) 부연구단장 연구팀은 스위스 취리히 연방 공과대학교의 샤나스털라(Shana STURLA) 교수 연구팀과 공동으로 암세포의 DNA 회복을 막아 항암 치료에 활용되는 약물 ‘트라벡테딘’의 작용 기전을 규명했다. 암세포의 DNA 복구 기전에 따른 맞춤형 치료로 항암 치료 효과를 높이는 데 기여할 것으로 기대된다.
트라벡테딘은 카리브해 멍게 엑티나시디아 터비나타(Ecteinascidia turbinata)에서 최초로 추출된 항암 약물이다. 대부분의 항암 치료에 사용되는 DNA 손상 유발 약물과 달리, DNA 복구 능력이 활발한 암세포에 대해 더욱 독성을 나타내는 특징을 갖는다. 그러나, 트라벡테딘이 구체적으로 어떤 메커니즘을 통해 항암 작용을 발휘하는지 명확한 메커니즘은 규명되지 못한 상태였다.
연구팀은 DNA 단일 가닥 절단까지도 미세하게 감지할 수 있는 고효율의 ‘코멧(COMET) 칩’ 실험으로 트라벡테딘의 효과를 비교, 분석했다. 그 결과, 자외선에 의한 DNA 손상은 뉴클레오타이드 절제 복구(Nucleotide Excision Repair; NER) 과정을 거쳐 곧 복구됐지만, 트라벡테딘에 의한 DNA 손상은 복구되지 않음을 확인했다.
또한, 연구진은 트라벡테딘에 의해 손상이 복구되지 않고 세포 독성이 나타나는 현상을 DNA 복구 핵심 메커니즘 중 하나인 ‘전사 결합 뉴클레오타이드 절제 복구(Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair; TC-NER)’가 활발한 세포에서 주로 관찰할 수 있었다. 일반적으로 TC-NER 과정은 DNA의 전사 1) 중 손상된 DNA 부분을 인식한 뒤, 손상 부위에 다양한 복구 단백질이 모여 복합체를 형성한다. 그 후, 색소건피증 단백질-F(XPF)와 색소건피증 단백질-G(XPG)에 의해 손상된 부위가 절단되고 제거되며 점차 복구하게 된다. 그러나 트라벡테딘은 TC-NER 과정 중 색소건피증 단백질-G(XPG)에 의한 DNA 절단 작용을 막아 복구 과정을 억제한다. 이로 인해 DNA 복구가 불완전한 상태로 남게 되어, 최종적으로 암세포의 사멸을 유도한다.
나아가, 연구진은 DNA 손상 부위를 유전체 전반에 걸쳐 확인하는 시퀀싱 방법(TRABI-Seq)을 통해 트라벡테딘에 의해 유발된 DNA 손상을 정확하게 식별하고 위치를 파악하는 데 성공했다. 이러한 정보는 트라벡테딘이나 다른 항암제가 암세포의 특정 유전자에 어떻게 작용하는지 이해하는 데 큰 도움을 준다. 특히 TC-NER이 활발한 암세포를 표적으로 하는, 환자 개개인의 암 특성에 따른 맞춤형 치료 전략으로 항암 치료 효과를 높일 수 있다.
손국 박사후연구원은 “이번 연구로 트라벡테딘의 작용 메커니즘을 더 깊이 이해할 수 있는 토대를 마련했다”라며, “특정 암세포 유형에 대한 트라벡테딘의 치료 효과를 높이는 가능성을 제시한다.”라고 말했다. 이번 연구와 같은 발견은 앞으로 트라벡테딘을 포함한 항암 치료제의 효과적인 사용을 위한 전략 개발에도 매우 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
이 연구 결과는 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 16.6)에 2024년 2월 15일 온라인 게재됐다.
[그림1] 항암제 트라벡테딘 트라벡테딘은 카리브해 멍게 엑티나시디아 터비나타(Ecteinascidia turbitana)에서 최초로 추출된 항암 약물로, 세포독성 DNA 부가물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 이 약물은 연조직육종과 난소암 치료에 사용되며, 대부분의 항암제와는 달리, DNA 복구기능이 활성화된 세포에서 그 효과를 완전히 발휘한다.
[그림 2] 코멧(COMET) 칩 시험을 통한 DNA 단절 측정. 연구팀은 코멧(COMET) 칩 시험을 통해 트라벡테딘 유도 DNA 단절을 측정했다.
각각의 녹색 점은 단일 세포 핵을 나타내며, 핵에서 나오는 꼬리의 길이와 꼬리 내 전체 DNA의 비율은 형성된 단절의 수와 비례한다. (왼쪽) 자외선(UV) 처리 후, UV에 의한 손상은 뉴클레오타이드 절제 복구(NER)에 의해 DNA에서 제거 및 복구되므로 조금의 단절만 남아있다.
(가운데) 트라벡테딘 처리 후, 중단된 NER 반응으로 인해 DNA 단절이 지속됨을 볼 수 있다. 이러한 단절은 NER에 의존적이며, (오른쪽) XPF 유전자가 비활성화된 TC-NER 결핍 세포에서는 발생하지 않는다.
[그림 3] 트라벡테딘 유도 TC-NER에 의한 단절 형성 및 TRABI-Seq에 의한 단절 위치 확인 메커니즘 요약. 트라벡테딘-DNA 부가물은 TC-NER에 의해 인식되어 XPG 엔도뉴클레아제의 절단을 막음으로써 NER 반응의 실패를 유발하고, 이로 인해 XPF에 의한 지속적 단절을 발생시킨다. TRABI-Seq(TRABectidin-Induced break sequencing; 트라벡테딘 유도 단절 시퀀싱)은 이러한 단절들을 유전체 전반에 걸쳐 확인하는데 사용되었다. 이러한 지속적 단절의 분포는 주로 고도로 전사되는 유전체 영역에 위치한 것으로 나타났다. 이 방법은 앞으로 다양한 암 세포의 유전체에서 트라벡테딘이 DNA 단절을 유도하는 방식을 파악하고, TRABI-Seq을 암 치료의 진단 도구로 개발하기 위해 사용될 것으로 전망된다.
1) 전사(Transcription)는 DNA의 유전 정보를 RNA로 전달하는 생물학적 과정이다.
2024.03.13
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두개골에 그리는 전자회로, 뇌-컴퓨터 연결 새 지평 연다
두개골에 그리는 전자회로, 뇌-컴퓨터 연결 새 지평 연다
- 부드러운 인공 전극, 문신처럼 얇은 전자회로로 뇌-컴퓨터 인터페이스 구현 -
- IBS 나노의학 연구단, 동물실험에서 뇌 조직 손상 없이 33주간 뇌파 측정 -
부작용은 최소화하고, 사용 기간은 대폭 늘린 새로운 뇌-컴퓨터 인터페이스 (BCI) 기술이 나왔다. 기초과학연구원 (IBS, 원장 노도영) 나노의학 연구단 천진우 단장 (연세대 특훈교수) 및 박장웅 교수 (연세대 신소재공학과 교수) 연구팀은 세브란스병원 신경외과정현호 교수 및 장진우 교수 연구팀과 공동 으로 뇌 조직처럼 부드러운 인공 신경 전극을 쥐의 뇌에 이식하고, 3D 프린터로 전자회로를 두개골 표면에 인쇄해 뇌파(신경 신호)를 장기간 송수신하는 데 성공 했다.
BCI는 뇌파를 통해 외부 기계나 전자기기를 제어하는 기술 이다. 의사소통이 어렵거나 몸이 불편한 환자에게 도입되면 자유롭고 정확한 의사 표현을 도울 수 있어 개발이 활발하다. 일례로, 일론 머스크가 설립한 스타트업 뉴럴링크(Neuralink)는 최근 뇌에 컴퓨터 장치를 이식해 생각만으로 컴퓨터의 마우스를 움직이는 데 성공했다.
뇌에서 발생하는 신호를 감지하는 삽입형 신경 전극과 감지된 신호를 외부 기기로 송수신하는 전자회로는 BCI의 핵심 이다. 기존 기술은 딱딱한 금속과 반도체 소재로 이뤄진 전극과 전자회로를 사용해 이식 시 이질감이 크고, 부드러운 뇌 조직에 염증과 감염을 유발한다는 문제가 있었다. 또한, 뇌에 발생한 손상이 신경세포 간 신호 전달을 방해해 장기간 사용이 어렵다는 한계도 있었다. 이러한 이유로 지금까지 개발된 BCI 장치들은 뇌질환 말기 환자들의 치료를 위한 최후의 수단 정도로만 여겨졌다.
우선, 연구진은 고형의 금속 대신 뇌 조직과 유사한 부드러운 갈륨 기반의 액체금속을 이용해 인공 신경 전극을 제작 했다. 제작된 전극은 지름이 머리카락의 10분의 1 수준으로 얇고, 젤리처럼 말랑해 뇌 조직의 손상을 최소화할 수 있다.
이어 3D 프린터로 두개골 곡면에 따라 전자회로를 얇게 인쇄한 뒤 뇌에 이식 했다. 이렇게 구현한 BCI는 사용자가 인지하지 못할 정도로 얇아 마치 문신처럼 이식 후에도 두개골 외관에 차이를 발생시키지 않았다. 기존 전극의 이물감과 불편함 문제를 해결할 수 있다는 의미다.
연구진이 구현한 인터페이스는 여러 개의 신경 전극을 이식할 수 있어 다양한 뇌 영역에서의 신호를 동시에 측정 가능 하다는 장점이 있다. 또한, 3D 프린팅 기술을 이용하기 때문에 사용자의 뇌 구조에 맞춰 맞춤형 인터페이스 설계 가 가능하다. 더 나아가 유선 전자회로를 사용한 기존 기술과 달리 무선으로 뇌파를 송수신 할 수 있어 환자의 일상생활 속에서도 사용 가능할 것으로 보인다.
연구진은 쥐 모델을 활용한 동물실험에서 체내 신경신호를 8개월이 넘는 기간 동안 안정적으로 검출하는 데 성공 했다. 딱딱한 고체 형태인 기존의 인터페이스로는 신경신호를 1개월 이상 측정하기 어려웠다.
연구를 이끈 박장웅 교수는 “뇌 조직 손상을 최소화하면서도 33주 이상 신경신호를 측정할 수 있는 새로운 뇌-컴퓨터 인터페이스를 개발했다”면서, "이는 파킨슨병, 알츠하이머, 뇌전증 등 다양한 뇌질환 환자 및 일반 사용자에게 광범위하게 활용 가능할 것 "이라고 전망했다.
이번 연구결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 16.6)’에 2월 27일(현지시간) 게재됐다..
그림 설명
[그림 1] 연구진이 개발한 뇌-컴퓨터 인터페이스(BCI) 형성 기술 [왼쪽] 뇌에 삽입되는 액체금속 기반의 부드러운 신경전극과, 두개골 표면을 따라 얇게 형성되는 전자회로를 설명하는 그림. [오른쪽] 두개골 곡면을 따라 형성된 생체통합적 통신 전자회로의 사진.
[그림 2] 뇌-컴퓨터 인터페이스(BCI)를 통한 신경신호 검출 생체통합적 뉴럴 인터페이스를 통해 측정한 신경신호. 뇌 내부 서로 다른 12곳의 신경신호를 동시에 측정했다. 사용자에게 부드러운 신경전극과 이질감 없는 전자회로를 이용하여, 뇌 조직과 신경세포의 손상 없이 33주간(약 8개월) 뇌 속 신경신호를 측정했다.
[그림 3] 액체금속 인공 신경전극의 조직 반응 [왼쪽] 액체금속 인공 신경전극을 뇌 속 해마체에 삽입한 사진. 노란색으로 표시된 부분이 액체금속 인공 신경전극이다. [오른쪽] 신경세포(neuron)과 염증 세포(astrocyte, microglia)의 밀도를 분석한 그래프. 신경전극 주변으로 신경세포의 손상이나 밀도 감소가 없고 염증 반응이 최소화됨을 알 수 있다.
2024.03.12
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단백질 ‘생산 설계도’보호하는 RNA 조절 기전 찾았다
단백질 ‘생산 설계도’보호하는 RNA 조절 기전 찾았다
- IBS-KAIST, 자체 개발 단일핵산 분석법 적용해 mRNA 꼬리 분해 기전 규명 -
- RNA 첨단 신약 개발의 핵심 분석 기술로 활용 기대 -
생명체는 DNA, RNA, 단백질과 같은 바이오분자들의 조절 작용으로 다양한 생물학적 기능을 수행한다. 바이오분자들의 조절로 유전 정보가 전달되고, 잘못 전달된 정보는 유전자 변형이나 감염성 질병의 원인 이 된다. 따라서 분자생물학적 조절 연구는 유전자 치료제와 첨단 백신 개발에 중요하다. 특히, 2023년 코로나 mRNA 백신 기술을 개발한 과학자들이 노벨 생리의학상을 수상하면서 RNA 조절 연구에 기반한 첨단신약, 바이오공학 기술이 크게 주목받고 있다.
기초과학연구원(IBS, 원장 노도영)은 RNA 연구단 김빛내리 단장 (서울대 생명과학부 석좌교수), 미국 국립암연구소 유진 발코프 (Eugene Valkov) 박사 , KAIST (총장 이광형) 바이오및뇌공학과 이영석 교수 공동연구팀이 자체 개발한 단일핵산 분석법을 적용해 전령 RNA (messenger RNA, 이하 mRNA) 분해의 새로운 조절 기전을 찾았다 고 밝혔다.
mRNA는 긴 단일 가닥 RNA 분자로, DNA에 보관된 유전 정보를 단백질에 전달하는 매개체로서 마치 단백질의 ‘생산 설계도’와 같다. 예를 들어, 코로나 mRNA 백신은 약 4,000개의 RNA 분자로 이루어져 있으며, 코로나 스파이크 단백질의 유전 정보와 다양한 RNA 변형을 활용해 스파이크 단백질 생산을 조절하도록 설계되어 있다. 결국 RNA 기능과 조절에 따라 유전자 치료제 및 mRNA 백신의 효능이 결정 된다.
연구진은 다양한 RNA 조절 인자 중 특히 mRNA 꼬리에 주목해 왔다. mRNA는 말단에 50-150개의 아데닌 염기로 구성된 긴 꼬리를 갖는데, mRNA를 보호하고 단백질 합성을 촉진하는 역할을 한다. 그동안 이 꼬리는 아데닌으로만 구성된 것으로 알려졌지만, 연구진은 지난 연구에서 비(非) 아데닌 염기가 추가된 ‘혼합 꼬리(Mixed tail)’가 존재한다는 사실을 보고 하였고, 이 혼합 꼬리가 mRNA의 분해를 막는 역할을 하여 유전자 활성을 높이는 데 기여 함을 밝힌 바 있다.
그러나 RNA 변형의 결과인 mRNA 꼬리는 그 변형의 특이적인 행태로 인해 생화학 실험과 정량적 분석에 어려움이 있었다. 또한, 50-150개 RNA 분자의 연속적인 변형에 대한 단일염기 분석이 필요하여 mRNA 혼합 꼬리 조절 기전 연구에 제한이 있었다.
이를 해결하기 위해 연구진은 미국 국립암연구소 유진 발코프 박사 연구팀과 함께 mRNA 꼬리 조절 연구를 위한 단일핵산 분석법을 개발 했다. 이어 이 분석법을 활용하여 세계 최초로 mRNA 꼬리가 분해되는 속도를 단일핵산 단위로 측정 하는데 성공, mRNA 꼬리의 새로운 분해 기전을 규명 했다.
연구진은 mRNA 분해를 유도하는 탈아데닐 복합체 (CCR4-NOT)를 이용한 탈아데닐화 시스템을 개발하고 단일 염기 단위의 분해 반응을 수학적으로 모델링하여 혼합 꼬리 분해 효과를 정량화 했다. 그 결과, 탈아데닐 복합체의 진행이 지연되는 위치를 확인할 수 있었으며, 복합체의 구성 요소들이 비 아데닌 염기에 의해 특정 위치에서 막혀 분해 속도가 조절 되는 것을 밝혔다. 즉, 비 아데닌 염기가 일종의 ‘과속 방지턱’ 역할 을 한다는 것을 입증한 것이다.
김빛내리 단장은 “mRNA 혼합 꼬리 조절에 대한 이해를 확장해 mRNA 안정성 조절과 유전자 발현 메커니즘에 대한 새로운 통찰을 제공했다”라며, “혼합 꼬리에 기반한 다양한 유전자 치료법 연구와 RNA 첨단 신약 개발에 기여할 것” 이라고 말했다.
KAIST 바이오및뇌공학과 이영석 교수는 “이번 연구는 분자생물학, 생화학 및 수학 분야가 만나 이룬 융합 연구의 결실”이라며, “미래 바이오공학 및 첨단바이오 분야 발전을 위한 공동연구의 중요성을 시사한다” 라고 연구의 의의를 밝혔다.
이번 연구결과는 국제 학술지 ‘네이처 구조 분자생물학 (Nature Structural & Molecular Biology, IF=16.8)’에 지난 2월 19일 게재 됐다.
그림 설명
[그림 1] mRNA 꼬리에 대한 단일핵산 분석 방법론 (a) mRNA 꼬리 분해 과정에 대한 수학 모델링 모식도. mRNA 꼬리는 50-150개 RNA 분자의 연속적인 변형이라는 특이적인 형태임. 이러한 연속적인 변형을 단일핵산 단위로 탈아데닐화하는 과정을 수학적으로 모델링함.
(b) 합성 RNA 꼬리(A20, A1, A0, UCU)와 CCR4-NOT 단백질 복합체를 활용한 mRNA 꼬리 분해 실험 기법. 인간 재조합 CCR4-NOT 단백질 복합체의 구성 요소인 CCR4 단백질과 CAF1 단백질은 단일핵산 단위로 탈아데닐화하는 핵심 효소임. 합성 RNA 꼬리 A20는 20개의 아데닌으로 구성된 꼬리를 포함함.
(c) mRNA 꼬리 분해 분석을 위한 이미지 분석 및 데이터 전처리 과정. mRNA 꼬리 분해 실험에 대한 데이터 분석을 위하여 아날로그 이미지 데이터의 디지털화 및 데이터 정규화가 요구됨. 이를 활용하여, mRNA 꼬리 분해 실험에 대한 새로운 데이터 시각화 결과에 대한 예시임.
(d) 수학 모델링을 활용한 단일핵산 분해 속도 측정. 합성 RNA 꼬리 A20는 20개의 아데닌으로 구성되어 있고, 이에 대한 20개의 단일핵산 탈아데닐화 속도를 측정하는데 성공함.
(e) RNA 분해에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 기반 분석 방법 검증. (d)에서 측정한 탈아데닐화 속도를 기반으로 컴퓨터 시뮬레이션을 수행함. (c)와의 분해 과정을 비교하고, 그 유사도에 따라 RNA 분해 속도 및 수학 모델의 우수성을 검증함.
[그림 2] mRNA 혼합 꼬리에 관한 새로운 분해 기전 모식도 탈아데닐 복합체(CCR4-NOT)의 CCR4 단백질과 CAF1 단백질은 탈아데닐화 효소임. (1) CAF1 단백질이 혼합 꼬리의 ‘과속 방지턱’을 사전 미리 인지하여 탈아데닐화 속도를 줄이고, (2) 단일핵산 탈아데닐 이후 CCR4 단백질도 속도를 줄인다. (3) 최종적으로, CAF1 단백질이 비아데닌 염기를 분해하면서 탈아데닐화를 재개한다. ‘과속 방지턱’ 역할을 하는 비 아데닌 염기로는 구아닌(G)과 유라실/사이토신(Y)이 있음.
2024.02.28
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뇌파 패턴 초음파로 뇌질환 치료한다
뇌파 패턴 초음파로 뇌질환 치료한다
- 실제 뇌파 형태의 초음파 자극으로 뇌 기능의 양방향 조절 성공 -
- 부작용 없는 장기적 효과 확인…뇌질환 치료 및 관련 연구에 응용 기대 -
외과적 수술 없이도 초음파 자극으로 뇌신경을 조절하는 방법이 새롭게 제안됐다. 기초과학연구원 (IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 (단장 이창준) 박주민 연구위원 (UST-IBS 스쿨 교수) 연구팀은 뇌파를 모사한 두 가지 패턴의 초음파 자극으로 뇌신경을 조절하는 기술을 개발 했다. 기존의 전․자기적 자극을 이용하는 비침습적 방법에 비해 뇌의 심부까지 효과적으로 자극 할 수 있고, 그 효과도 장기적으로 지속 돼 뇌질환 치료 및 관련 연구에 응용이 기대 된다.
우리 뇌는 생체 내외 환경 변화에 맞춰 기능과 형태를 조절할 수 있는 능력을 갖고 있다. 이것은 다양한 자극과 신호전달 강도에 따라 신경세포 간 연결이 조절되는 ‘신경 가소성’이라는 뇌의 주요한 특성 덕분이다. 이를 활용해 전․자기, 빛, 소리 등의 자극으로 신경 활동을 조절 해 우울증, 뇌전증과 같은 뇌질환을 치료하기 위한 다양한 방법들이 개발 되어 왔다.
하지만 금속 전극을 뇌 속에 삽입하는 등 외과적 수술을 통한 방법은 뇌 조직 손상, 감염 등의 부작용을 유발할 수 있다. 최근에 널리 활용되는 경두개 자기 자극이나 경두개 직류 자극같이 신체 외부에서 전․자기 자극을 가하는 비침습적 방법은 뇌 투과율과 공간 해상도가 낮아 특정 뇌 영역 및 뇌 심부에 대한 신경 조절이 어렵다는 한계가 있다.
연구팀은 기존의 신경 조절 기법의 한계를 극복할 방법으로 초음파 신경 조절 기술에 주목 했다. 초음파는 뇌 심부까지 정밀하게 자극이 가능 하다. 이런 초음파의 특성에 더해 이번 연구에서는 실제 뇌파의 형태를 모사한 새로운 초음파 방식을 적용 했다.
먼저 연구팀은 저강도 500 킬로헤르츠(kHz) 초음파를 이용해 우리 뇌의 인지 기능에 중요한 것으로 알려진 세타파와 감마파를 결합한 형태의 파장을 생성 했다. 저강도 초음파는 자극 과정에서 열에 의한 조직 손상 등 부작용이 없다는 장점 이 있다. 이어 뇌파 분석으로 기계적 자극인 초음파가 실제 뇌에서 동일한 파장의 전기적 신호 형태의 뇌파를 활성화한다는 사실을 확인했다.
이를 바탕으로 뇌의 기능 변화를 강화와 억제 , 두 방향 어느 쪽으로도 가능하게 하는 두 가지 패턴의 조절 기술을 개발 했다. 이 기술은 동일한 초음파 에너지의 패턴을 뇌의 기능에 맞춰 연속적인 자극을 주는 연속형 자극 패턴과 일정 간격마다 반복적으로 자극을 주는 간헐적 패턴을 달리 적용함으로써 뇌 기능을 조절할 수 있다.
연구팀이 두 가지 패턴의 초음파 자극을 실험동물 모델에 적용한 결과, 간헐적 패턴의 초음파를 적용 하면 뇌의 특정 영역에 대한 장기적인 흥분 효과가 유도 됐다. 반대로, 연속형 자극 패턴을 적용 하면 장기적인 억제 효과가 유도 됨을 확인했다. 이러한 효과는 자극이 끝난 뒤에도 장기간 지속 됐다.
연구팀은 초음파 자극에 의한 양방향 신경 조절 과정에 비신경세포인 별세포(astrocyte)의 칼슘채널 TRPA1 1) 과 칼슘의존이온채널 BEST1 2) 이 중요한 역할을 수행한다는 사실을 밝혔다. 초음파가 세포 내 칼슘 흡수를 매개하는 TRPA1을 자극하면 세포 내 칼슘의 농도가 높아지고, 칼슘에 의해 반응하는 BEST1이 활성화해 별세포로부터 흥분성 신호전달 물질인 글루탐산과 뇌신경인자들이 분비된다. 이후 글루탐산 수용체인 NMDAR과 AMPAR의 활성에 의해 신경세포의 활동이 조절되는 것이다.
추가 생쥐 행동실험에서 연구팀은 간헐적 뇌파 모사 패턴의 초음파 자극으로 생쥐의 운동 기술 습득 및 기억 능력을 개선하는 데도 성공 했다. 대뇌 운동피질에 간헐적 뇌파 모사 초음파 자극을 가한 생쥐는 투명 아크릴 벽 뒤에 있는 먹이를 좁은 틈으로 회수하는 실험에서 짧은 시간 내에 더 높은 먹이 회수율과 학습 능력을 보였다. 이는 초음파 자극을 이용한 뇌신경 조절 기술이 뇌의 인지 기능을 향상시키는데 효과 적일 수 있음을 시사한다.
박주민 연구위원은 “이번 연구로 안전하고 장기적으로 효과가 지속되는 새로운 신경 조절 기술을 개발했을 뿐 아니라 초음파 신경 조절의 분자적 변화 기전을 밝혔다”라며, “ 비정상적인 뇌 흥분 및 억제와 관련된 뇌질환의 치료, 인지 기능 개선을 위한 연구에 활용될 것으로 기대 한다”라고 전했다.
이번 연구결과는 국제 학술지 ‘ 사이언스 어드밴시스 (Science Advances)’에 2월 24일 (한국시간) 게재 됐다.
그림 설명
[그림 1] 초음파 실험의 기본적인 패러다임과 동기화된 뇌파 그래프 이번 실험에 사용된 초음파 프로토콜이다. 저자극 저진동수인 5Hz와 30Hz 초음파를 결합하여 2초 자극 후 8초 휴식하는 간헐적 자극(interval TBUS)과 40초 동안 연속적으로 자극을 주는 연속적 자극(continuous TBUS) 패턴을 고안했다. 아래 그림은 자극을 주는 동안의 서로 다른 두 종류의 뇌파인 세타파와 감마파 간의 위상-진폭 변화(Phase-amplitude coupling)를 통한 뇌파 변화를 나타낸 그래프이다.
[그림 2] 초음파 자극에 의한 신경조절 기전 초음파 자극을 가한 뒤 나타나는 신경조절 기전의 모식도이다. 저강도 뇌파 유사 패턴의 초음파 자극은 별세포에 있는 TRPA1을 연쇄적으로 자극하여 BEST1 의존적 신경전달 물질 분비를 통하여 인접한 신경세포들을 자극함으로써 신경세포에서의 신경 가소성을 유발한다. 이를 통해 자극 패턴 의존적 기억 및 학습과 관련된 인지 기능의 변화 및 행동적 양상의 변화가 나타난다.
1) TRPA1 (transient receptor potential ankyrin1) : 세포막의 기계적 자극에 의해 활성화되는 채널(통로)이다. 이 채널을 매개로 하여 세포 내로 칼슘이 유입된다.
2) BEST1 (bestrophin1) : 칼슘에 반응하는 음이온 채널이다. 별세포에서 신경전달물질을 분비할 때 이용된다.
2024.02.26
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