자폐증의 핵심 증상을 개선할 수 있는 새로운 치료 전략이 제시됐다. 기초과학연구원(IBS, 원장 장석복) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 뇌 내 특정 물질(글리신)을 조절하는 약물을 통해 자폐증 생쥐 모델의 행동 증상을 개선하고, 생쥐 모델과 인간 뇌 오가노이드¹⁾ 모두에서 신경 기능 회복 효과를 확인했다고 밝혔다.

자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder, 이하 자폐증)는 신경발달장애 중 하나로, 사회적 상호작용에 어려움을 겪거나 같은 행동을 반복하는 특징을 보인다. 미국 질병통제예방센터에 따르면 미국 내 8세 아동 31명 중 1명(3.2%)이 자폐증을 가진 것으로 보고됐지만, 아직 명확한 발병 기전과 치료법은 밝혀지지 않았다.

김은준 단장 연구팀은 자폐증 발병 기전에 대한 대표적인 가설 중 하나인 ‘NMDA 수용체 기능 저하’에 주목했다. NMDA 수용체는 뇌 신경세포가 신호를 주고받을 때 중요한 역할을 하는 단백질이다. 이 수용체의 기능 저하는 자폐증을 비롯해 조현병, 지능 장애, 펠란-맥더미드 증후군 펠란-맥더미드 증후군²⁾ 등 다양한 뇌신경질환과 연관된 것으로 알려져 있다.

NMDA 수용체는 신경전달물질인 글루탐산과 글리신이 함께 결합해야 활성화된다. 따라서 주변 글리신 농도에 따라 그 활성이 달라질 수 있다. 연구진은 이 점에 착안해 글리신의 양을 조절하면 약해진 NMDA 수용체 기능을 회복시킬 수 있을 것으로 봤다. 기존 연구들은 GlyT1처럼 글리신을 옮기거나 회수하는 수송체 단백질을 표적으로 한 약물을 사용했다. 그러나 GlyT1 저해제는 임상 시험에서 효과가 제한적이었고, 호흡과 운동 조절에 중요한 뇌간에 GlyT1이 많이 존재해 부작용 우려가 있었다. 이에 연구진은 GlyT1과 달리 대뇌 피질과 해마 등 인지 기능과 관련된 영역에 주로 존재하는 글리신 수송체 Slc6a20a를 새로운 표적으로 삼았다.

연구진은 NMDA 수용체 기능이 저하된 것으로 알려진 자폐증 및 펠란-맥더미드 증후군 모델 생쥐 Shank2, Shank3 유전자 돌연변이 생쥐 모델 의 뇌에 Slc6a20a를 억제하는 ASO⁴⁾(이하 Slc6a20a-ASO)를 주사했다. 그 결과, 4주 후 생쥐의 NMDA 수용체 기능이 정상 수준으로 회복됐다. 또한 다른 쥐와 어울리지 못하던 사회성 문제와 과도하게 털을 고르는 행동(그루밍)이 개선 되는 효과가 나타났다. 특히 행동 개선 효과는 단 한 번의 주사 후 8주가 지난 뒤에도 관찰돼 장기간 효과가 나타날 수 있음을 보였다. 아울러 뇌 신호가 오가는 연결 부위인 시냅스의 단백질 기능 조절 상태를 분석한 결과, 약물(Slc6a20a-ASO) 투여 후 개별 단백질 수준을 넘어 단백질 기능 전반이 정상화된 것을 확인했다.

사람 세포 기반 모델에서도 신경 기능 회복 효과가 나타나는지 확인하기 위해 연구진은 생쥐 모델과 상응하는 유전자 변이를 가진 인간 대뇌 피질 오가노이드를 제작해 실험했다. 오가노이드에서도 생쥐 모델과 마찬가지로 NMDA 수용체 기능이 저하돼 있었으나, 약물 처리 후 신경 기능이 정상 수준으로 회복됐다. 이는 NMDA 수용체 기능이 자폐증의 발생 과정과 치료 전략에서 핵심적인 역할을 할 수 있음을 시사한다.

한편, 자폐증은 조기 진단과 치료가 중요하다고 알려져 있지만, 이번 연구에서는 성체 생쥐 모델에서 치료 효과를 확인해 발달 과정이 지난 시점에서도 자폐증 관련 뇌 기능과 행동 증상이 개선될 수 있음을 증명했다. 또한 자폐증 치료법 중 하나로 연구되는 유전자 교정 방식과 달리, 이번 약물 전략은 체내 글리신 농도를 간접적·가역적으로 조절한다는 장점이 있다.

교신저자인 김은준 단장은 “이번 연구는 글리신 조절 약물(Slc6a20a-ASO)을 통해 자폐증 모델 생쥐의 행동 증상 개선과 생쥐 및 인간 대뇌 오가노이드의 신경 기능 회복을 확인한 성과”라며 “향후 자폐 스펙트럼 장애의 핵심 증상을 겨냥한 치료제 개발의 기반이 될 것으로 기대한다.”고 말했다.

연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’온라인 판에 5월 29일 게재됐다.

1) 오가노이드(Organoid): 줄기세포 등을 배양해 만든 작은 장기유사체로, 실제 장기의 구조와 기능 일부를 재현해 질병 연구와 약물 평가 등에 활용된다.

2) 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome, PMS): SHANK3 유전자 이상과 관련된 희귀 유전질환으로 발달 지연, 지적장애, 언어 지연, 자폐 특성 등이 나타날 수 있다.

3) Shank2, Shank3 유전자 돌연변이 생쥐 모델

4) 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense-oligonucleotide, ASO): 특정 단백질이 만들어지는 데 필요한 mRNA에 결합해 해당 mRNA의 분해를 유도하는 짧은 핵산 물질. 이를 통해 표적 단백질의 생성을 줄일 수 있다.