아침 드라마에 자주 등장하는 장면이 있다. 주인공의 부모님이 갑자기 충격적인 소식을 듣고는 뒷목을 잡거나 가슴을 움켜쥐는 장면이다. 뒷목을 잡는 건 고혈압, 가슴을 움켜지는 것은 심근경색으로 인한 행동일 가능성이 크다. '심장을 조이는 고통', '가쁜 숨을 몰아 쉴만큼 뻐근한 느낌' 등은 심근경색 전에 나타나는 대표적 증상이다. 당연한 소리지만 드라마 속 장면이 현실에서 일어난다면 증상을 느낀 즉시 119를 불러 그 길로 당장 대형병원을 찾아야 한다.

심근경색을 비롯한 협심증, 심부전과 같은 허혈성 심질환¹⁾은 전체 사망의 약 16% 가량을 차지 하는 질환이다. 심장에 혈액을 공급하는 관상동맥에 콜레스테롤, 혈전 등 노폐물이 축적되어 혈관이 점점 좁아지고 주변 조직이 괴사되면서 병이 진행된다. 이 때 산소부족이 동반되면 심근은 자극을 쉽게 받는 상태가 되어 부정맥이 야기되기도 한다. 처치 시기를 놓치면 넓은 부위의 심근 괴사가 급성 심근경색증을 일으키고 심정지로 인한 사망에 이르기도 한다.

지난 11월 IBS 혈관 연구단(단장 고규영)은 혈관 내피세포에서 유래되는 앤지오포이에틴2 단백질(Angiopoietin-2, Angpt2)의 허혈성 심질환 내 역할을 규명해 임상의학지(Journal of Clinical Investigation, IF 13.251)에 연구결과를 게재했다. 이승준 박사(現 세브란스병원 심장내과 전문의)는 심근경색 이후 과발현되는 Angpt2가 심근경색 진행과 이로 인한 심부전 발생을 촉진시킨다는 사실을 확인했다. 더 나아가 Angpt2를 억제할 경우, 심근 조직의 파괴와 심부전으로의 진행이 눈에 띄게 적어짐을 실험으로 관찰했다. 이번 연구는 Angpt2가 심근경색의 새로운 치료 표적 물질로 제안해 향후 치료법 발굴에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.

▲ IBS 혈관연구단은 혈관을 불안정하게 만드는 Angpt2 인자가 심근경색을 비롯한 허혈성 심질환에 치명적인 역할을 한다는 사실을 밝히고 위 모식도처럼 Angpt2 발현을 억제하는 방식의 새로운 치료방안을 제안했다.

혈관 성장 조절인자로 알려진 Angpt2는 혈관내피세포에서 분비되는 물질이다. 건강한 성인의 혈액 속에는 거의 없으나 암 혈관이나 전신 염증에 노출된 혈관 내피세포에서는 높은 농도로 생산되고 분비된다. 혈관이 변형되고 파괴되면서 질병이 악화되는데 상당 수준 관여하기도 한다. 최근 임상 연구결과들에서 Angpt2 인자가 심심찮게 등장하고 있다. 허혈성 심질환인 심근경색, 심부전 환자의 혈액에서 Angpt2 농도가 매우 높게 측정되고, 이는 환자의 불량한 예후로 이어진다는 보고가 다수 이뤄지고 있다. 그러나 분자생물학적 수준에서 Angpt2의 명확한 역할은 규명되지 않았다.

▲ 심근경색을 유발하고 3일 후, 허혈성 경계지역의 내피세포를 관찰하자, 위 그림에서 아래쪽에서 보이듯Angpt2(밝은 녹색)가 특이적으로 과발현됨을 발견했다.

▲ 혈관내피세포에서 발현되는 Angpt2 발현을 억제하자 좌심실의 중간 부위 및 심첨부에서 심근경색으로 인한 심근의 파괴가 유발된 범위가 감소함을 관찰했다.

심근경색으로 인한 심장의 파괴와 변형에 있어 저산소증 환경은 매우 치명적이다. 저산소증으로 인한 심근세포의 손상이 생기고, 이로 인해 강력한 염증작용까지 크게 동반되기 때문이다. 연구진은 강력한 염증을 조장하는 Angpt2의 발현을 억제할 경우 허혈성 심질환으로 인한 염증이 효과적으로 억제되는 지 관찰했다. 실험 결과, Angpt2 발현이 없는 생쥐에서는 염증 접합 물질이 적게 발현되고 이로 인해 호중구의 유입이 감소함을 확인했다. 호중구는 병원균을 감싸 녹이는 방식으로 처치하는 면역세포 중 하나다. 즉, 염증이 줄어 호중구의 유입도 감소한 것이다.

▲ 심장의 혈관내피세포에서 Angpt2 발현을 억제하자 혈관 염증 억제와 호중구(연두색)의 유입이 감소됨을 확인했다.

이후 심근경색이 유도된 생쥐에서 2~3주가 지나서도 지속적으로 Angpt2 발현이 허혈성 경계지역의 내피세포에서 증가하는 현상을 확인했다. 특히, 선형의 체계적인 배열을 보이는 정상적인 심장미세혈관 내피세포와는 달리 Angpt2가 발현된 혈관들은 구조가 와해되고 비정형적인 양상을 보였다. 이에 착안해 연구진은 Angpt2 발현을 억제한 생쥐에 심근경색을 유도하고 2주 후 허혈성 경계지역의 혈관을 관찰했다. 그 결과 혈관의 구조가 정상화되며 혈액의 흐름도 증가함을 볼 수 있었다. 연구진은 허혈성 경계지역의 내피 세포를 분리해 유전자 분석을 시행한 결과, 내피 세포-중간엽 이행 과정(Endothelial to Mesenchymal Transition) 에 Angpt2 가 주요하게 관여하여, 혈관의 변형을 유도하고 장기의 조직을 섬유화시키고 기능까지 감소된다는 것을 규명하였다.

▲ Angpt2 발현을 억제한 생쥐에서 심근경색을 유발시키고 2주 후 허혈성 경계 지역을 관찰했다. 그 결과 혈관의 변형이 억제되고 혈류 흐름이 개선된 것을 확인하였다.

▲ Angpt2 발현을 억제한 생쥐에서 심근경색 2주 후 허혈성 경계 지역의 내피세포를 분리해 RNA 발현 양상을 분석했다. 그 결과 왼쪽 그래프와 같이 내피세포-중간엽 이행 과정에 관여하는 유전자의 발현이 뚜렷하게 감소한 것을 확인하였다.

이번 연구는 허혈성 심질환에서 최근 새로운 바이오마커로 주목 받는 Angpt2의 발현 양상과 그 기능을 규명했다는데 큰 의의가 있다. Angpt2가 심부전을 악화시키는 저산소증과 염증 악화에 중추적인 역할을 함을 밝혀 자세한 분자생물학적 기전을 규명하는데 기여했다. 더 나아가 Angpt2 발현을 억제한 실험동물에서 심근경색 증상이 완화되고 진행속도가 더뎌짐을 관찰해 심근경색의 새로운 표적치료를 제안했다는 점도 주목할 만하다.

본 논문의 1 저자이자 심장내과 전문의 이기도 한 이승준 박사는 "궁극적으로는 항-Angpt2 항체 치료를 기존 심근경색 치료법인 관상동맥중재시술과 접목해 심근경색 및 재관류 과정에 필연적으로 발생하는 심근 손상을 억제하고자 한다"며 "심장의 구조적/기능적 변형을 완화시켜 심부전 발생을 억제하는 새로운 치료법 발굴을 도모하고자 한다"고 밝혔다.

IBS 커뮤니케이션팀
고은경