석유, 천연가스 등 자연에 풍부한 탄화수소¹⁾로부터 의약품이나 화학소재의 원료가 되는 락탐을 합성할 수 있는 길이 열렸다. IBS 분자활성 촉매반응 연구단 장석복 단장과 백무현 부연구단장은 탄화수소에 선택적으로 질소 원자를 결합할 수 있는(질소화 반응) 새로운 이리듐 촉매를 개발해 상온에서 감마-락탐을 합성하는데 성공했다. 이번 연구는 신소재 및 재료화학뿐만 아니라 의학, 제약 업계에 큰 영향을 끼칠 것으로 전망된다. 연구성과는 세계 최고 권위의 저널 사이언스(Science, IF 37.205)²⁾ 온라인판에 3월 2일 새벽 4시(한국시간 기준) 게재되었다.

▲ IBS 연구진은 새로운 이리듐 촉매를 개발해 자연상태에 풍부한 탄화수소에 선택적으로 질소원자를 도입시켜 의학화학, 합성화학, 소재·재료화학에 중요한 원료인 감마-락탐을 상온에서 합성하였다.

질소 원자를 탄화-수소에 넣는 질소화 반응은 화학계의 오랜 연구 주제였다. 탄소-질소 결합은 생리활성을 가지는 많은 유기화학물을 이루는 기본 골격이다. 예를 들어 독감 치료제의 주원료인 타미플루부터 우리 몸을 구성하는 DNA 염기쌍까지 모두 탄소-질소 결합이 핵심 구성성분이다. 전세계 연구자들은 효율적이고 선택적으로 질소 원자를 도입해 단순한 물질로부터 복잡하고 다양한 유기화학물을 제조할 수 반응을 개발하고자 많은 노력을 쏟고 있다.

락탐(Lactams)(자세한 설명은 아래 참고)은 높은 생체활성을 갖는 의약품이나 소재화학의 주원료로 페니실린 등 우리 주변에 쉽게 찾아볼 수 있는 화학소재다. 의학, 소재·재료 화학, 합성화학 등에 매우 중요한 중간체로 사용되고 있다. 락탐은 많은 유기화합물의 기본 골격이지만 락탐 화합물 제조에 필요한 촉매 반응은 한동안 멈춰 있었다. 탄화수소에서 락탐 화합물로 만들기 위한 반응에서 핵심 중간체인 카보닐나이트렌(carbonylnitrene, 원자가 탄소와 질소로 이뤄진 화합물)이 상온에서 너무 쉽게 부산물로 분해되었기 때문이다.이를 커티우스 재배열(Curtius rearrangement)³⁾이라 하는데, 커티우스 재배열 과정은  락탐 제조의 가장 큰 걸림돌이었다. 이를 해결할 수 있는 새로운 촉매 개발이 화학계에 시급한 과제로 떠올랐다.

IBS의 분자활성 촉매반응 연구단은 계산화학⁴⁾ 을 통해 질소화 반응을 이끄는 최적화된 촉매를 예측하고 실험에 돌입하는 방식으로 기존의 어려움을 극복했다. 계산화학과 실험화학의 시너지 효과가 빛을 발한 것이다.

장석복 단장 연구진은 2016년 이리듐 촉매가 카보닐나이트렌의 전구체인 디옥사졸론과 반응하여 이리듐-카보닐나이트렌이 형성됨을 미국화학회지(JACS)에 보고한바 있다. 선행 연구에서 탄화수소에 질소를 결합(질소화 반응)하는 가능성은 확인하였지만, 커티우스 재배열을 제어하는데 한계가 있었다. 이후 연구진은 한계를 극복하는 과정에서 계산화학으로부터 중요한 힌트를 얻게 되었다.

연구진은 계산화학으로 화학반응의 3가지 경로인 1)질소-탄소 짝지음 반응, 2)커티우스 재배열 반응, 3)탄소-수소 삽입 반응을 예측했다. 계산화학의 시뮬레이션을 통해 연구진은 반응 중간체인 금속-카보닐나이트렌의 존재를 확인할 수 있었으며 이를 안정화하는 반응 경로를 예측했다. 이를 토대로 연구진은 안정적으로 질소를 도입할 수 있는 이리듐 촉매를 설계할 수 있었다.

▲ 계산화학을 통해 예측한 세 가지 경로. 계산화학을 통한 시뮬레이션으로 연구진은 원하는 반응 경로를 이끌 수 있는 최적화된 이리듐 촉매를 설계할 수 있었다.

IBS 연구진은 새로운 이리듐 촉매가 탄화수소를 활성화시켜 질소원자를 결합(질소화 반응)시킴을 확인했다. 탄화수소로부터 감마-락탐을 용이하게 합성하는데 성공한 것이다. 연구진이 합성한 감마-락탐은 탄소 4개를 가진 유기화합물이다. 아미노산이나 스테로이드와 같이 복잡한 유기분자의 핵심 원료이며, 의학, 화학, 합성화학, 소재화학, 재료화학 등 여러 화학 분야에 사용될 수 있어 사용 가치가 큰 화합물이다.

연구진이 개발한 이리듐 촉매는 상온에서 높은 활성을 갖고 질소화 반응을 일으킬 수 있다. 반응기질이 매우 넓으면서도 반응조건이 간단해 향후 산업에 상용화될 수 있는 가능성이 크다. 또한 복잡한 구조의 유기화합물에 적용하더라도 효율성과 선택성이 높게 유지됨을 확인했다. 이는 향후 새로운 반응을 도입할 수 있는 주요한 조건으로 작용되는데, 실제로 연구진은 이리듐 촉매를 이용해 다양한 구조와 작용기를 지니는 감마-락탐을 용이하게 합성했다.

이번 연구를 이끈 장석복 단장은 “이번 연구는 지난 수년간 연구단 내에서 고민했던 질소화 반응의 기존 메커니즘에서 벗어나 돌파구를 만들 수 있었다”며 “새로운 금속 촉매를 설계하고 합성하여 성공적으로 적용시키는 모든 과정에 열정적으로 임해준 참여 학생들에게 깊이 감사한다”고 밝혔다. 또한“이번에 개발한 촉매반응의 확장연구를 통해 학문적인 진보는 물론 산업적인 면에서도 큰 기여할 수 있게 되기를 바란다”고 말했다.

※ 참고. 질소고리화합물, 락탐이란?

▲ 그림. 생리활성을 띠어 실제 약으로 쓰이고 있는 락탐 화합물과 효능

IBS 커뮤니케이션팀
고은경