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혈관신생 지휘하는 전사인자 단백질 발견

- YAP/TAZ 전사인자 혈관 생성하는 세포활동 조절 -

우리 몸속 혈관은 생명을 유지하는 통로이다. 혈관은 혈액에 포함된 산소, 영양분, 호르몬을 공급하고 노폐물을 배설기관으로 수송한다. 과학자들은 이처럼 중요한 혈관이 어떻게 생성·분화·유지·재생하고 작동하는지 이해하고자 노력하고 있다. 우리원 혈관 연구단(단장 고규영) 연구진이 혈관신생을 위한 다양한 세포활동을 지휘하고 관장하는 전사인자 단백질을 발견했다.

혈관신생은 기존 혈관에서 새로운 혈관이 발생하는 것을 말한다. 상처가 치유될 때, 여성의 배란기 등 특수한 상황에서 일어나는데 매우 복잡하고 체계적인 과정이 동반된다. 한편 혈관이 비정상인 생성은 암이나 노인성 황반변성, 염증성 질환의 원인 혹은 결과가 된다. 혈관신생이 부족할 경우에는 허혈성 심혈관질환 및 신경퇴행성 질환의 원인이 되기도 한다.

많은 연구자들이 그동안 혈관신생을 조절하는 요인이 무엇인지 밝히고자 노력한 결과 특정 단백질, 유전자 및 세포골격 세포대사가 관여함을 알아냈다. 하지만 이 모든 과정을 조직적으로 지휘하는 전사인자의 존재는 의문으로 남아있었다. 최근 들어서야 혈관신생 단계에서 어떻게 유전자가 조절되고 세포활동에 영향을 주는지 활발히 연구되고 있다.


▲ 혈관신생은 크게 혈관신생과 성숙 2단계를 거친다.

혈관신생은 크게 2단계를 거친다. 먼저 혈관내피세포가 혈관성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)의 자극을 받아 손바닥 모양을 가진 말초의 신경돌기, 사상위족(Filopodia)을 만들고 끝 세포(Tip cell)로 분화한다. 이 때, 끝 세포의 주변세포는 대세포(Stalk cell)로 분화해 혈관 성장에 기여한다. 이렇게 만들어진 혈관은 혈관주변세포를 끌어 들이고, 혈관내피세포와 혈관주변세포가 혈관기저막을 형성하며 혈관성숙과정을 거친다. 이 과정에서 세포골격이 변화·성장하고, 주변세포를 모으기 위해 물질 분비 등 다양한 세포활동이 동반된다.

혈관 연구단의 김유형 연구원(KAIST 박사과정생)과 김종신 연구위원은 세포 활동의 필수 전사인자인 YAP/TAZ에 주목했다. 전사인자는 DNA의 유저정보를 활성화하거나 억제하는 조절 단백질을 말한다. YAP/TAZ 전사인자는 히포 신호전달 회로의 주요 조절자로 상피세포(동물의 몸이나 내장기관의 표면을 덮고 있는 세포)의 분화, 분열, 이동을 조절하여 각 장기(organs)의 발생과 크기를 결정한다. 연구진은 YAP/TAZ 전사인자의 기능이 전체 혈관의 성장과 모양을 결정할 것으로 예상하고 실험을 설계했다.

연구진은 생후 2~3일 된 생쥐의 YAP/TAZ 전사인자 발현을 억제한 실험군을 만들었다. 연구진은 실험군의 뇌와 망막의 혈관발아가 비정상적으로 발생했으며 혈관내피세포의 성장저하와 혈관장벽의 일부인 혈관기저막의 형성 저하를 관찰했다. 연구진은 이번 실험을 통해 YAP/TAZ 전사인자가 혈관 발아부터 혈관장벽을 만드는 세포활동을 관할하고 조절함을 확인했다.


▲ IBS 연구진은 혈관신생과 혈관장벽형성에 있어 YAP/TAZ 전사인자의 역할을 확인했다.

먼저, YAP/TAZ 전사인자이 발현이 억제되면 사족 형성에 관여하는 단백질과 혈관내피세포의 경계를 만드는 단백질(junctional protein)을 조절하는데 문제가 생긴다. 이로 인해 끝세포가 꽈리 모양으로 변하고 사족이 제대로 만들어지지 않는다. 혈관장벽 형성도 어려워 뇌출혈도 발생한다. YAP/TAZ 전사인자가 사족을 발달시키는 Cdc42와 MLC2 단백질을 활성화해 세포골격을 조절하는 것이다. 또한, 세포 대사활동의 전사인자인 MYC 발현을 단백질 수준으로 조절해 혈관 발아, 세포성장, 기저막 형성에 관여함을 확인했다.


▲ YAP/TAZ 전사인자의 발현이 억제될 경우, 혈관신생에는 이상현상이 발생한다. (맨 왼쪽) 끝세포가 꽈리모양으로 변하면서 사족형성이 더뎌진다. 2번째 사진은 전사인자를 억제한 실험군에서 산발적인 뇌출혈과 뇌의 이상혈관이 관찰된 것을 보여준다.


▲ YAP/TAZ 전사인자의 발현은 혈관 경계단백질과 혈관 기저막의 형성을 저하시킨다.

연구진은 병적인 혈관신생에도 연구결과가 적용되는지 확인하고자 추가 실험을 진행했다. 노년 인구의 시력상실의 흔한 원인인 노인성 황반변성은 맥락막 혈관신생이 주요 원인으로 발생한다. 연구진은 YAP/TAZ 전사인자의 발현을 억제한 실험군에서 레이저로 맥락막 혈관신생을 유도했다. 그 결과, 병적인 혈관신생과 혈액누출이 줄어드는 것을 확인했다. 상대적으로 대조군에 비해 혈관신생이 덜 만들어진 것이다. 즉, YAP/TAZ 전사인자는 혈관을 유지하는 데에는 영향을 끼치지 않음을 확인한 것이다. 김유형 연구원은 "이번 연구결과를 토대로 향후 병적 혈관신생의 치료와 조절 기전을 밝히고 개발하는데 활용할 것"이라며 "향후 혈관신생 과정에 관여하는 유전자와 세포활동을 다양한 스크리닝 방법으로 면밀히 규명하고자 한다"고 밝혔다.


▲ 연구진은 맥락막에서 신생혈관을 유도하여 질병 모델을 만들어 YAP/TAZ 전사인자의 기능을 확인했다.

이번 연구를 이끈 고규영 단장은 "질환에서 혈관형성의 조절이 중요한 치료방법인만큼 이번 연구결과는 임상연구로의 확장성을 충분히 제시해 연구의 의의가 크다"며 "전사인자 단계에서 혈관신생 과정을 이해하는 것은 병적 혈관신생이 원인이 되는 질병에 새로운 치료법을 제시하는데 큰 도움이 될 것"이라고 말했다. 공동 교신저자인 임대식 KAIST 교수는 "YAP/TAZ 전사인자의 기능을 주로 간, 소장, 대장 등 장기에 있는 상피세포 중심으로 진행되어 왔다. 이번 연구로 YAP/TAZ 전사인자가 혈관생성 및 모양을 결정하는 주요인자임을 증명했다"고 말했다.

혈관신생에 대한 이해를 넓힌 이번 연구결과는 미국 임상연구학회지에서 발간하는 임상연구학회지(Journal of Clinical Investigation, if 12.784)에 8월 15일 게재됐다.

대외협력실 고은경

Center for Vascular Research (혈관 연구단)

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    최종수정일 2017-11-15 02:43