암은 욕심쟁이 먹보다. 우리 몸속 정상 세포들은 각자의 자리에서 맡은 일을 착실하게 수행한다. 그러나 정상 세포가 변이해 생겨난 암세포는 오직 영양분을 엄청나게 받아먹고 급속한 세포분열로 몸집을 불리는 데만 급급한다. 암은 이렇듯 빠르게 성장하고 전이하는 데 필요한 영양분을 얻고자 혈액을 빨아들이기 위해 스스로 주변에 혈관을 만들어내는데, 이를 암혈관신생(Tumor angiogenesis)¹⁾이라 부른다.

이처럼 암 혈관이 만들어지는 것을 막아 암세포로 가는 영양분을 차단함으로써 암을 치료하려는 연구는 지난 20년간 꾸준히 이뤄져, 최근에는 환자 대상의 치료제도 개발됐다. 하지만 기대와 달리 혈관신생 억제제는 한정된 종류의 고형암²⁾에 치료 효과를 보일 뿐 암 억제 효과가 미미해, 연구자들은 여러 원인을 분석하고 있다.

그런데 암혈관신생으로 만들어지는 암 혈관은 정상 혈관과 달리 그 구조와 기능이 매우 불안정하다. 혈관 주위를 감싸는 주변지지세포가 없고 혈관내피세포 사이 틈이 벌어져 있어, 혈액이 원활하게 흐르지 못하고 주위 조직으로 새어 나온다. 이러한 비정상적인 암 혈관의 특징은 종양 내 저산소증(Hypoxia)을 크게 유발하며 항암제 전달도 어렵게 한다. 특히 저산소증은 특히 암의 유전적 변이와 암혈관신생을 촉진하는 원인으로, 저산소증이 암 혈관을 자라게 하고, 암 혈관은 저산소증을 악화하는 악순환의 고리를 물게 된다. 저산소증은 암이 성장하는 강력한 동력인 셈이다.

이에 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수)과 박진성 연구원(KAIST 박사과정생)은 암 혈관의 생성을 막는 대신 암 혈관을 일반 혈관처럼 정상화함으로써 암의 진행과 전이를 억제할 수 있다는 연구결과를 내놓았다. 암 혈관 내피세포에 특이적으로 작용하는'TIE2³⁾ 활성 항체(ABTAA)⁴⁾'를 사용해 암 혈관의 구조적·기능적 이상을 안정적으로 바꾸면 암의 성장을 저해할 수 있음을 실험으로 증명한 것이다.

연구진은 기존 혈관신생 억제제를 사용하면 종양 내부의 저산소증이 증가한다는 사실에 착안했다. 저산소증은 암의 약물저항을 유발할 뿐 아니라 암 진행과 전이의 주원인이므로, 이를 개선하는 방법을 찾는 데 집중했다. 먼저 암혈관신생 과정을 규명하고, 항체를 통해 암 혈관 정상화 방안을 모색했다. 불규칙하고 조절 불가능한 상태로 진행되는 암혈관신생 과정은 구조적·기능적으로 불안정한 신생혈관을 만들어낸다. 불안정한 암 혈관은 투여한 항암제를 종양 내부로 제대로 전달하지 못해 항암치료의 장벽이 된다. 연구진은 암 혈관이 정상화되면 암세포로 충분한 산소를 공급해 저산소증에 의한 암 진행과 약물저항성이 줄어들 것으로 예상했다. 또 정상화된 혈관으로 항암제와 면역세포의 침투도 원활해질 것으로 내다봤다.

혈관의 분화와 안정을 촉진하는 수용체 단백질 TIE2는 암 혈관에 발현이 높다. 연구진은 암혈관의 TIE2 수용체를 활성화하면 암 혈관을 안정화하면서 주변지지세포들을 결집할 수 있을 것이라 예측했다. 연구진은 기존에 제작한 TIE2 활성 항체를 3종류의 종양(뇌종양·유방암·폐암) 실험동물에 투여, 암 혈관의 TIE2를 활성화하는 실험을 진행했다.

실험 결과, TIE2 활성 항체는 불안정한 암 혈관을 정상 혈관으로 만들어갔다. 종양 내부로 혈류가 증가해 충분한 산소 공급이 이뤄지며 약물 전달량과 면역세포의 침투가 증가했다. 또 혈액 누출은 줄고 부종도 감소했다. 연구진은 항체와 항암제를 병용 투여하면 항암제만 투여했을 때보다 실험동물(생쥐)의 종양 크기가 40% 감소하고, 평균 생존기간도 42% 이상 증가함을 확인했다.

이번 연구는 암의 영양보급로 역할을 하는 혈관신생을 막아 암을 치료하는 혈관신생 억제 연구의 방향을 바꿀 것으로 예상된다. 기존 혈관신생 억제제가 저산소증을 일으켜 치료에 효과적이지 못하다는 점에 착안, 오히려 암 혈관을 정상화한다는 역발상으로 새로운 연구와 치료 방향을 제시한 것이다. 특히 항암제의 암세포 전달효율을 높임으로써 보다 적은 양으로도 약효를 낼 수 있게 된다면 항암치료의 부작용도 덜어줄 수 있을 것으로 기대된다. 고규영 단장은 "암 미세환경을 총체적으로 변화시켜 치료에 용이한 환경을 만든다는 개념은 향후 치료제 개발에 중요한 토대가 될 것"이라고 말했다.

암 세포 자체를 공격하는 대신 암의 미세환경을 변화시킨다는 새로운 접근법은 암 치료제 개발의 발상을 바꿀 것으로 전망된다. 연구결과는 암 연구 분야 최고 학술지 캔서 셀(Cancer Cell, If 23.214)⁵⁾誌에 13일 새벽 2시(한국시간, 온라인) 게재됐다.

▲ TIE2 활성 항체 투여를 통한 암 혈관 정상화의 양상을 보여주는 개념도. 위쪽 암 혈관 그림은 혈관 벽이 불안정해 적혈구가 새어나오고 혈관주피세포(pericyte)가 떨어져 나가는 전형적인 암 혈관의 상황을 보여준다. 여기에 TIE2 활성화를 통해 혈관내피세포를 강화하면, 아래 혈관 정상화 그림과 같이 혈관 벽의 혈관내피세포(endothelial cell)와 혈관주피세포가 안정적으로 자리를 잡아 정상적인 혈관 구조로 복원되며, 혈류가 향상돼 투여된 항암제를 암세포로 충분히 전달해 줄 수 있게 된다.

▲ TIE2 활성 항체는 항암제와 병용했을 경우는 물론, 단독으로 투여했을 경우에도 암세포의 성장을 저해하는 효과를 가져다준다. 연구진은 뇌종양(중점)유방암(중점)폐암 모델 생쥐로 TIE2 활성 항체의 동물실험을 진행, 뇌종양의 크기가가 작아지고, 폐암의 전이 범위와 유방암으로 인한 괴사범위가 줄어드는 결과를 확인했다.

▲ 고규영 단장(왼쪽)과 박진성 연구원(오른쪽)