현대 기초과학은 그 최전선을 원자수준의 초미시세계로 확장해가고 있다. 특히 생명과학은 인간 게놈 프로젝트를 통해 유전체의 염기서열을 파악하는 수준을 넘어, DNA·RNA 등이 어떤 방식으로 세포 내 다양한 단백질을 만들어내고 그 단백질들은 세포와 유기체에 어떤 영향을 미치는지를 탐구하며 미래 유전자 치료의 가능성을 열어가고 있다.

기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) RNA연구단 연구팀은 마이크로RNA(이하 miRNA) 생성에 결정적 역할을 하는 드로셔(DROSHA) 단백질의 3차원 구조를 세계 최초로 밝혀냈다. miRNA 생성 초기 드로셔를 통한 절단의 원리를 제대로 이해할 수 있는 기초를 마련한 것이다.

miRNA는 RNA 연구 초반 크게 빛을 보지 못한 꼬마 RNA였다. 일반 RNA와 달리 단백질을 만들어내지 않기 때문에 잠시 존재하고 사라지는 RNA로 여겨졌다. 하지만 유전자 발현과정을 조절하여 세포의 성장과 사멸에 관여하는 ‘세포 속 경찰’ 역할을 수행한다는 사실이 밝혀지면서, miRNA의 생성과 작동방식은 연구자들에게 새로운 연구영역으로 떠올랐다. miRNA의 생성과 작동 경로를 이해하면 유전자 변이나 이상발현으로 발생하는 질병을 고칠 수 있는 해결점을 찾을 수 있을 것이기 때문이다.

RNA연구단을 이끄는 김빛내리 단장은 miRNA 연구의 세계적 선구자다. 김 단장은 지난 6월 CELL을 통해 miRNA 1차 전구체를 절단하는 마이크로프로세서가 1개의 드로셔 단백질과 2개의 DGCR8 분자로 이뤄져 있다는 사실을 발표했다. 마이크로프로세서의 기능과 구성을 밝힌 것이다. 이후 6개월 만에, RNA연구단은 엑스선결정학 방법을 이용해 드로셔 단백질의 3차원 구조를 규명하는데 성공했다. 2003년 드로셔 발견 이래 약 12년 만에 김 단장이 처음으로 그 구조를 규명해 낸 것이다.

연구팀은 드로셔 단백질의 3차원 모델링을 통해 마이크로프로세서 중 드로셔의 돌출부가 miRNA 1차 전구체의 하단 분기점에 끼워져 분기점을 인식하고 정확한 위치를 절단할 수 있음을 알아냈다. 지난 6월 연구에서 드로셔가 1차 전구체를 정확한 길이로 절단해냄을 밝힌 데 이어 이번에는 그 구체적인 작동원리를 알아낸 것이다. 또한 드로셔 분자가 DGCR8 분자 2개와 결합하는 위치를 명확히 규명, 마이크로프로세서의 구성방식을 밝혀냈다.

연구팀이 사용한 엑스선결정학 방법은 단백질의 구조를 3차원으로 확인할 수 있는 방법이다. 엑스선결정학 방법은 단백질에 엑스선을 쬐어 얻어낸 고유의 회절 패턴을 겹겹이 쌓아 그 구조를 파악하는 방법으로, 마치 특정 단백질이 갖는 공간적 특성을 3차원 좌표에 그려내는 것과 같다. 단백질의 구조를 알아내 그 고유 역할을 파악할 수 있다는 장점이 크지만, 단백질 결정을 만드는 과정이 매우 까다로운 것이 난점이다. 연구팀은 드로셔와 그 파트너 단백질인 DGCR8 C-말단 부분을 함께 발현시켜 순수한 단백질 결정을 얻어내는 데 성공, 이를 엑스선결정학 방법으로 분석해 이번 연구결과를 얻어냈다.

또한 연구팀은 드로셔 단백질의 3차원 구조가 miRNA 2차 전구체의 절단에 관여하는 다이서 단백질과 유사함을 확인했다. 드로셔와 다이서는 각각 절단하는 RNA 구조의 길이가 서로 다르고 아미노산 서열의 유사성이 크지 않은 이유로 각자 독립적으로 진화했을 것이라는 학설이 제시됐었다. 그러나 이번 연구로 드로셔와 다이서가 공통 조상 단백질로부터 진화했을 가능성이 유력해졌다.

이번 연구결과는 miRNA 생성과정의 이해를 한층 확장한 것으로, 향후 miRNA를 이용한 신약 개발 등 응용 연구에 이론적 기반을 제공할 것으로 기대된다. 김빛내리 단장은 “이번 연구는 지난 6월 셀 논문을 통해 드로셔-DGCR8 복합체 기능과 구성을 밝힌 데서 더 나아가 드로셔의 구조를 밝히는데 성공했다”며 “연속성 있는 연구가 가능한 환경에서 이뤄낸 쾌거”라고 밝혔다.

우재성 연구위원은 “단백질 구조는 그 자체가 하나의 발견이기도 하지만, 생물학자에게는 소중한 데이터이자 더 큰 발견을 위한 교두보”라며 “이 구조를 바탕으로 의미 있는 생화학·생물리학 연구들을 디자인할 수 있으며, 더 많은 정보를 지닌 구조들을 정확하게 풀기 위한 연구들을 디자인 할 수 있다”고 밝혔다.

권성철 연구위원은 “앞으로 RNA와 결합된 마이크로프로세서의 구조를 규명하는 것이 중요하다”며 “이 구조를 통해 miRNA 1차 전사체의 절단 메커니즘을 완전히 이해할 수 있을 것으로 예상한다”고 앞으로의 연구 방향을 밝혔다.

▲ 드로셔의 3차원 단백질 구조

▲ 좌). 드로셔-DGCR8 복합체와 마이크로RNA 1차 전구체의 모델,
우). 다이서와 이중 나선 RNA의 모델

이번 연구 결과는 생명과학분야 세계 최고 권위지 셀(Cell, IF 33.116)誌 12월 31일자(한국시각 1.1. 새벽 2시) 온라인에 소개됐다.

대외협력실 고은경