우리 몸의 세포는 끊임없이 분열을 거듭하는 과정에서 DNA를 복제하는데, 간혹 DNA가 손상된다. 보통 세포는 스스로 손상된 DNA를 정상으로 복구할 수 있지만, 복구기능에 결함이 생긴 세포는 DNA 손상을 복구하지 못하고, 유전자 돌연변이가 발생하여, 많은 수가 암세포로 변하게 된다.

특히 대장 부위 세포의 경우, DNA 손상 복구과정 중 틀린 짝 복구(Mismatch Repair) 과정이 제대로 진행되지 않으면, 암세포로 변할 가능성이 높은 것으로 알려져 있다. 대장암 중 약 10% 는 DNA 틀린 짝 복구과정의 결함으로 인해 발생한다는 연구 결과가 있다. 더욱이 틀린 짝 복구과정의 결함으로 생긴 암세포는 항암제 저항성이 높아 치료가 어렵다. 때문에 틀린 짝 복구과정 결함으로 생긴 암세포를 사멸시키는 물질의 개발은 매우 중요한 연구과제다.

기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 유전체 항상성 연구단 명경재 단장 연구팀은 틀린 짝 복구 결함으로 생긴 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 물질, 바이칼레인(Baicalein)을 발견하는 데 성공했다. 연구진은 DNA 복제 및 손상복구 관련 연구를 위해 미국 보건원이 공개하고 있는 약 30만 종의 화합물을 검사, 약 300개의 유효물질을 찾아내 연구한 결과, 바이칼레인의 이러한 효능을 확인했다.

바이칼레인은 DNA 염기쌍 오류가 있는 부위(틀린 짝 부위)에 선택적으로 결합한다.
연구진은 DNA 틀린 짝 복구 결함으로 인한 암세포와 정상세포에 모두 바이칼레인을 처리해, 세포 내 바이칼레인의 작용 기작을 관찰했다.

암 세포에 바이칼레인을 처리한 경우, 그렇지 않은 경우에 비해 XPF라는 DNA 절단효소가 DNA를 자를 확률이 훨씬 높아지고, 결국 이중 나선이 절단돼 암세포의 사멸로 이어짐을 확인했다. 즉, 바이칼레인으로 틀린 짝 복구 결함을 가진 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있음을 밝힌 것이다. 연구진은 대장에서 DNA 틀린 짝 복구 결함이 생기도록 유전자 변형한 생쥐를 이용해 4주간 실험한 결과, 일반 음식을 먹은 생쥐들이 틀린 짝 복구 결함으로 인한 대장암에 걸린 반면, 바이칼레인을 음식에 섞어 먹인 생쥐들은 대장암이 거의 발병되지 않음을 확인했다.

또한, 정상 세포에 바이칼레인을 처리한 경우, DNA 손상을 회복시키는 MutS단백질(MSH2-MSH6)이 DNA 염기쌍 오류 부위에 결합한 바이칼레인을 인식, 세포 주기를 일시 정지 시키는 시스템인 확인점(Checkpoint)을 활성화시키는 것을 발견했다. DNA 손상 부위가 교정될 시간이 확보되기 때문에, 바이칼레인이 있음에도 세포가 사멸하지 않고 살 수 있다. 연구진은 바이칼레인을 통해, 정상세포에서 DNA 염기쌍 결합 오류는 틀린 짝 복구 과정 외에도 확인점의 활성에 기여한다는 사실을 새롭게 밝혀낸 것이다.

바이칼레인은 DNA 틀린 짝 복구 결함으로 생긴 암 세포의 선택적인 사멸을 유도할 뿐 아니라, 정상 세포의 세포 주기를 조절하는 확인점 활성에 기여할 수 있어 생물학적‧의학적 가치가 높다. 바이칼레인을 활용하면, 향후 대장암을 비롯해 DNA 틀린 짝 복구 결함으로 발병하는 다양한 암 치료에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

▲ 틀린 짝 복구 메커니즘(DNA Mismatch Repair)

▲ 로봇을 사용해 약물 찾는 고속 대량 스크리닝(High throughput screening)

▲ 바이칼레인이 든 사료를 먹인 생쥐와 일반 사료를 먹인 생쥐의 대장 비교

본 연구결과는 암 생물학 분야 세계적 학술지인 캔서 리서치(Cancer Research, If 9.329) 온라인 판에 미국 동부시간으로 지난 6월 4일에 게재됐다.